膀胱癌作为全球范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下。对于已进展至肌层浸润性或转移性阶段的患者，治疗选择有限，且预后不佳。近年来，靶向治疗为膀胱癌患者带来了新的希望，特别是针对FGFR家族成员突变的药物，如厄达替尼（Erdafitinib）。
厄达替尼：膀胱癌靶向治疗的里程碑与挑战
厄达替尼是一种泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂，已获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗FGFR2/3驱动的尿路上皮癌患者。临床试验显示，厄达替尼在尿路上皮癌中展现出显著的客观缓解率。然而，如同许多靶向药物一样，厄达替尼的疗效也面临着获得性耐药性的挑战，这严重限制了其长期应用和治疗效果。
突破性研究：揭示厄达替尼耐药新机制与联合策略
为了克服厄达替尼的耐药问题，武汉大学肖行远团队、华中科技大学蒋国松和张辉团队联合开展了一项前沿研究，并于2025年6月16日在《Cancer Research》杂志在线发表了重要成果。该研究通过对厄达替尼处理的FGFR突变膀胱癌细胞系进行全基因组CRISPR-Cas9合成致死筛选，首次发现亚精胺合成酶（SRM）是介导厄达替尼耐药的关键因子。
研究深入揭示了SRM介导耐药的分子机制：SRM催化生成的亚精胺能够促进真核翻译起始因子5A（eIF5A）的羟丁赖氨酸修饰，进而显著提升HMGA2的翻译效率，最终导致表皮生长因子受体（EGFR）表达上调。正是EGFR的上调，削弱了膀胱癌细胞对厄达替尼的敏感性。
MCHA：增强厄达替尼疗效的潜在新药
令人振奋的是，研究发现对SRM进行药理学抑制，无论是在体外还是体内实验中，均能显著增强厄达替尼的疗效。具体而言，采用反式-4-甲基环己基氨基（MCHA）药物抑制SRM，能够通过抑制HMGA2翻译进而降低EGFR转录，从而显著提高FGFR突变膀胱癌细胞对厄达替尼治疗的敏感性。
这项研究结果证实，MCHA与厄达替尼的合成致死疗法有望成为提高膀胱癌靶向治疗应答率的新策略，为面临厄达替尼耐药的患者带来新的治疗希望。这一发现不仅为膀胱癌的联合治疗提供了新的思路，也为未来新药研发指明了方向。
模式机理图（图片源自Cancer Research）
展望：膀胱癌靶向治疗的未来方向
这项研究的成功，为克服膀胱癌厄达替尼耐药性提供了坚实的理论基础和潜在的临床转化策略。随着对癌症内在耐药机制的深入理解，未来有望开发出更多高效、低毒的联合治疗方案，从而显著改善膀胱癌患者的预后。对于寻求厄达替尼代购或了解最新膀胱癌靶向药信息的患者及家属，关注此类前沿研究进展至关重要。
