在与癌症抗争的道路上，医学科技的飞速发展为患者带来了前所未有的希望。手术、放疗、化疗、靶向治疗以及免疫治疗等多种抗肿瘤手段不断创新，显著提升了治疗效果。然而，这些强大的疗法在带来生机的同时，也可能伴随一系列不容忽视的副作用，其中药物性肝损伤（DILI）尤为突出。了解并有效管理这些潜在风险，对于保障患者治疗安全和生活质量至关重要。
肿瘤治疗新希望：免疫疗法与抗体偶联药物（ADC）
近年来，肿瘤免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）在癌症治疗领域取得了突破性进展，成为备受瞩目的前沿疗法。
- 免疫治疗：通过激活或增强人体自身的免疫系统来识别并攻击肿瘤细胞。其核心在于解除肿瘤对免疫系统的抑制，让免疫细胞（如T细胞、自然杀伤细胞等）能够更有效地发挥作用。例如，PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA-4抑制剂通过阻断特定的免疫检查点，恢复T细胞的抗肿瘤活性，甚至通过联合用药实现更强的协同抗癌效果。
- 抗体偶联药物（ADC）：被誉为“魔法子弹”，是一种高度靶向的治疗手段。它由特异性识别肿瘤细胞的单克隆抗体、可裂解的连接子和强效细胞毒性药物组成。抗体部分能精准地将细胞毒性药物递送至肿瘤细胞内部，在细胞内释放药物，从而精准杀伤肿瘤细胞，同时最大限度地减少对正常组织的损伤。目前，已有多种ADC药物获批上市，广泛应用于乳腺癌、胃癌、多发性骨髓瘤等多种癌症类型。
尽管这些疗法效果显著，但其潜在的肝脏毒性不容忽视，需要患者和医生共同关注。
警惕肝脏“危机”：免疫检查点抑制剂相关肝损伤
免疫检查点抑制剂（ICIs）的广泛应用虽然延长了许多肿瘤患者的生存期，但也带来了一系列免疫相关不良事件（irAEs），其中免疫性肝损伤（IMH）是较为常见且可能严重的副作用之一。不同类型的ICIs引起IMH的发生率有所不同，例如，PD-1抑制剂的发生率相对较低，而CTLA-4抑制剂或其与PD-1抑制剂的联合治疗则可能导致更高的肝损伤风险，少数病例甚至可能出现暴发性肝衰竭。
哪些因素会增加IMH风险？
多种因素可能增加ICI治疗相关肝毒性的风险，包括：
- 性别：女性患者中IMH似乎更常见。
- 年龄：年轻患者（如小于65岁）风险可能高于老年患者。
- ICI类型和剂量：CTLA-4抑制剂与更高的肝毒性风险相关，且风险随药物剂量的增加而增加。
- 联合治疗：接受ICIs联合治疗的患者，IMH风险更高。
- 合并用药：同时使用某些药物（如对乙酰氨基酚）可能增加肝毒性风险。
- 肿瘤类型：某些恶性肿瘤类型（如晚期黑色素瘤）在治疗时发生肝毒性的概率可能更高。
IMH的发生机制与严重性
ICIs引起的免疫性肝炎机制复杂，主要与免疫细胞（如T辅助细胞、CD8+ T细胞）的过度激活、促炎细胞因子的释放以及调节性T细胞的减少有关，导致免疫系统攻击肝脏细胞。尽管IMH的总体发生率不高，但其引起的死亡风险不容忽视，在ICI导致的致死性不良事件中，IMH的占比仅次于结肠炎和肺炎。
免疫性肝损伤的科学管理
对于IMH的管理，需要根据肝功能异常的严重程度进行分级处理。根据美国国立癌症研究所（NCI）不良事件通用术语标准（CTCAE），肝损伤分为1至4级：
- 1级（轻度）：可继续使用ICI，但需密切监测肝功能。
- 2-3级（中度至重度）：应暂停ICI使用，并考虑给予激素治疗（如泼尼松）。若激素效果不佳，可考虑使用其他免疫抑制剂（如霉酚酸酯）。
- 4级（危及生命）：需永久停用ICI，增加激素剂量，并建议多学科会诊，制定个体化治疗方案。
此外，抗炎药物（如异甘草酸镁）、细胞膜保护剂（如多烯磷脂酰胆碱）、解毒剂（如谷胱甘肽）以及抗氧化剂等均可用于IMH的管理。腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等药物也可用于改善肝功能。关键在于综合评估患者情况，及时发现并处理。
“魔法子弹”的挑战：抗体偶联药物（ADC）的肝毒性
抗体偶联药物（ADC）虽然具有高度靶向性，但仍可能引发肝脏毒性。许多ADC药物的处方标签中都包含肝脏毒性的黑框警告。例如，吉妥单抗（Gemtuzumab ozogamicin，商品名：Besponsa）曾因肝脏毒性较大而一度退市，后经剂量调整和连接子改良才得以重新上市。另一个例子是T-DM1（曲妥珠单抗-美坦辛，商品名：Kadcyla），它通过与肝细胞表面的特定蛋白结合，可能导致肝细胞膜损伤，进而引发肝脏毒性。
ADC相关肝损伤的应对策略
针对ADC药物的安全性，已有跨学科专家共识提出了相应的治疗策略。主要依据丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）的水平进行分级处理：
- 轻度肝损伤（ALT或AST升高1-3倍）：可考虑暂停ADC治疗，密切观察。
- 中度肝损伤（ALT或AST升高超过3倍）：需停用ADC，并给予保肝治疗，如使用异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸等。
- 严重肝损伤（ALT或AST升高超过5倍或出现肝衰竭迹象）：可能需要使用激素或其他免疫抑制剂，并进行多学科会诊。
在成人急性肝衰竭和急性肝损伤的早期治疗中，乙酰半胱氨酸、异甘草酸镁、腺苷蛋氨酸等药物也常被考虑使用。
结语
肿瘤免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）作为当前抗癌领域的前沿手段，无疑为患者带来了新的希望。然而，其潜在的肝损伤副作用是临床上必须高度重视的问题。及时识别、准确评估并采取有效的管理措施，对于保障患者的治疗安全和提升生活质量至关重要。面对复杂的癌症治疗和潜在的副作用，患者和家属往往需要专业的指导和支持，包括获取最新的药物信息、了解科学的诊疗指南，以及在必要时寻求可靠的海外购药渠道。通过规范化的诊疗流程和多学科协作，结合专业的购药服务，可以最大限度地降低药物性肝损伤的风险，助力患者更好地完成抗癌之旅。
