免疫系统是人体抵御疾病的强大防线，而主要组织相容性复合体（MHC）及其介导的抗原呈递过程，正是适应性免疫响应的基石。没有T细胞的有效协作，B细胞难以产生高效的抗体。CD4+T细胞通过其特异性受体识别与肽段结合的MHC分子，从而被激活并执行细胞毒性、细胞因子产生等效应功能。同样，负责清除病毒感染的CD8+T细胞也依赖于对肽-MHC复合物的识别来发挥作用。
抗原呈递机制的精妙之处在于，它使适应性免疫系统能够持续“侦察”宿主蛋白质及其修饰，从而及时发现病毒、细菌等入侵者，或是预示恶性肿瘤的突变。在没有感染或癌细胞的情况下，抗原呈递则为免疫系统建立自身耐受提供了重要参考。先天免疫与适应性免疫虽方式不同，却功能互补，共同维持着对“自我”的非反应状态。因此，抗原呈递与构建一个功能健全、自我耐受的T细胞库紧密相连，对于理解和治疗癌症等疾病至关重要。
MHC分子：免疫识别的“身份证”
人类的主要组织相容性复合物（HLA）基因位于第6号染色体短臂。1999年完成的HLA基因序列分析揭示，它是人体内迄今为止最复杂、多态性最丰富的遗传系统。其庞大的等位基因数量赋予了人类群体对各类病原体产生最佳免疫应答的巨大潜力，以适应不断变化的内外环境。
经典的HLA分子分为两大类：HLA I类分子（HLA-A、B、C）和HLA II类分子（HLA-DR、DP、DQ），它们均为糖蛋白。HLA I类分子广泛表达于绝大多数有核细胞表面，但不同组织和细胞的表达水平有所差异。相比之下，HLA II类分子的表达范围较窄，主要分布在单核细胞/单核巨噬细胞、树突状细胞（DC细胞）、B细胞以及激活的T细胞和胸腺上皮细胞表面，这些均为结构性表达。
HLA I类分子是由α重链和β2微球蛋白（β2m）轻链组成的异二聚体，属于免疫球蛋白超家族（IgSF）。α重链包含3个细胞外结构域（α1、α2和α3）、跨膜区和胞内区。其中，α3结构域与Ig的恒定区结构同源，是与T细胞表面CD8分子结合的关键部位。MHC I类分子的结构特征是其结合沟两端闭合，主要提呈由8-11个氨基酸组成的多肽片段，这些片段与结合沟精确匹配。
HLA II类分子同样由α链和β链组成的异二聚体。与I类分子不同的是，其α链和β链各自拥有2个胞外结构域（α1、α2和β1、β2）。α2/β2结构域与I类分子的α3结构域相似，能够与T细胞表面的CD4分子结合。MHC II类分子的结合沟两端开放，允许多肽分子伸出沟外，因此结合于MHC II类分子的多肽通常比结合于MHC I类分子的多肽更大，约为13-25个氨基酸。
抗原呈递的五大核心步骤
MHC分子对于表达它们的细胞的存活至关重要。MHC I类分子主要介导内源性抗原的呈递，例如来自病毒感染细胞或肿瘤细胞的蛋白质。这些内源性抗原经蛋白酶体裂解为多肽，随后由TAP转运体将其转运至内质网，多肽在此与MHC I类分子结合并被运至细胞表面展示。而MHC II类分子则主要介导外源性抗原的呈递，例如被吞噬的细菌或细胞碎片。细胞外的蛋白质被吞噬进入细胞，并在内体中被酶切割加工成多肽分子，然后装载于从内质网进入内体的MHC II类分子结合沟，最终形成复合物并转运至细胞表面展示。蛋白水解的区室化和MHC分子的不同细胞内分布是抗原加工和呈递的主要驱动因素，整个过程可概括为以下五个关键步骤：
步骤1：抗原的获取
参与MHC II类限制性呈递的细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、B细胞）通过吞噬作用和内吞作用获取抗原。多种特异性受体参与此过程，包括B细胞受体（BCR）、甘露糖受体、补体受体和Fc受体等。MHC I类分子主要通过泛素-蛋白酶体系统对MHC I阳性细胞的蛋白质组进行采样。在病毒感染时，病毒蛋白合成并进入宿主蛋白质组，成为MHC I分子的抗原来源。此外，细胞外蛋白也可通过“交叉呈递”机制作为MHC I分子的呈递肽。
步骤2：抗原标记与蛋白水解
MHC II类分子主要依赖溶酶体蛋白水解将蛋白质转化为适合呈递的肽。MHC II呈递途径利用物理化学手段标记蛋白质进行降解，pH值的细微变化也可能影响水解结果。据信，树突状细胞的溶酶体酸性低于巨噬细胞，这可能有利于MHC II配体的产生。对于MHC I类分子，作为其配体来源的蛋白质会被泛素化标记，进而进入泛素-蛋白酶体降解系统。
步骤3：抗原递送至MHC分子
由于MHC I类分子呈递的大部分肽在细胞质中产生，它们需要通过膜转运才能到达内质网腔内新合成的MHC I蛋白分子的肽结合部分。这一转运工作由含有ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族的异二聚体成员——TAP1-TAP2完成，它们将大小适合与MHC I分子结合的肽运输到内质网腔中。
MHC II类分子则对主要在内吞室中产生的肽进行采样。MHC II分子通过与恒定链的结合到达内吞室，恒定链是一种II型膜蛋白，其胞质NH2末端尾部包含分选信息，确保相关MHC II分子递送到内溶酶体。MHC II分子本身对蛋白质水解具有很强的抵抗力。
步骤4：肽装载到MHC分子上
将肽装载到MHC分子上需要辅助蛋白的帮助。对于MHC I类分子，一组被称为肽负载复合物（PLC）的蛋白至关重要。PLC包括MHC I分子本身、TAP、tapasin、ERp57和钙网蛋白。PLC催化肽装载到MHC I分子上，其中tapasin发挥着关键作用。
对于MHC II类分子，内体酶会破坏结合于MHC II类分子上的恒定链，仅留下保护MHC分子结合沟的分子片段CLIP。同时，一种名为HLA-DM的细胞蛋白也到达内体，结合于MHC分子上，并释放恒定链的残余片段，从而腾出MHC II类分子结合沟，允许外源性多肽装载其上。
步骤5：MHC分子在细胞表面的展示
抗原加工和呈递对T细胞的发育和自身免疫性具有极其重要的作用。由于蛋白质合成和周转是持续进行的，表面MHC I分子的动态展示驱动T细胞库在胸腺中进行测试，以清除潜在的自我反应性T细胞（阴性选择），同时允许T细胞成熟，对MHC-肽分子保持一定程度的反应性（阳性选择）。
给定的T细胞受体（TCR）能够识别多种不同的MHC-肽组合，这取决于它们的丰度和与TCR的亲和力：T细胞天生具有交叉反应性。当以前未遇到的肽-MHC复合物出现在外周时（例如病毒感染细胞或发生体细胞突变时），经过自身选择的T细胞可能对这些新出现的肽-MHC复合物具有足够的亲和力，从而被正确激活。
树突状细胞将大部分新合成的MHC II分子保留在细胞内，并填充在内溶酶体蛋白水解和肽负载发生的区室。当树突状细胞被激活时，这些细胞内MHC II分子被转移到细胞表面，展示给T细胞。暴露于IFN-γ等细胞因子可以通过多种机制增强MHC I和MHC II分子的细胞表面展示，而IL-10则可以抑制MHC II分子向细胞表面的转移。
结语：MHC在癌症免疫治疗中的应用前景
MHC在抗原处理和呈递中发挥着核心作用。MHC分子分为I类和II类，分别向CD8+T细胞和CD4+T细胞呈递抗原肽。抗原呈递过程涉及抗原获取、标记、蛋白水解、递送、肽装载和表面展示等多个精细步骤。MHC分子在细胞表面的展示受到细胞因子和细胞类型等多种因素的影响。深入理解MHC分子的结构、功能以及抗原呈递的关键步骤，为我们在肿瘤免疫治疗和疫苗开发等领域的药物研发提供了坚实的科学基础。
参考资料：
1.A guide to antigen processing and presentation. Nat Rev Immunol.2022 Dec;22(12):751-764.
