Merkel细胞癌（Merkel Cell Carcinoma, MCC）是一种罕见但侵袭性强的皮肤神经内分泌肿瘤，其快速进展的特性对患者的诊断和治疗提出了严峻挑战。对于寻求有效治疗方案的癌症患者而言，全面了解MCC的诊断标准、病理特征及最新的治疗进展至关重要。本文将深入探讨Merkel细胞癌的方方面面，包括其独特的病理学表现、精确的诊断方法，以及当前备受关注的靶向药与免疫治疗策略，旨在为患者及其家属提供权威、实用的抗癌资讯，助力海外购药决策。
病例回顾：从肾癌治疗到Merkel细胞癌确诊
一位85岁男性患者，曾因肾脏恶性肿瘤接受培唑帕尼（Pazopanib）口服治疗，后因不良反应转用可瑞达（Keytruda，通用名：Pembrolizumab）。在服用可瑞达期间，患者左上肢出现米粒大小红色丘疹，自行刺激后迅速增大，伴出血、渗出、瘙痒。经瑞金医院皮肤科手术切除后，病理检查显示为灰白结节，大小2.5×1.5×0.8cm。
镜下观察发现，病变主要位于真皮内，肿瘤细胞密集分布，呈圆形或卵圆形，核染色质细腻，核仁不明显，核分裂活跃，胞浆稀少。结合病变部位，初步考虑多种可能性，包括淋巴造血系统恶性肿瘤、小细胞恶性黑色素瘤、Merkel细胞癌或其余低分化癌。
病变主要位于真皮内，其浸润性生长方式将真皮组织的结构完全破坏
肿瘤细胞密集分布
肿瘤细胞大小较一致，细胞呈圆形或卵圆形，核染色质较细腻，核仁不明显，核分裂易见，胞浆少
Merkel细胞：从发现到功能
Merkel细胞是散布于脊椎动物表皮基底层的有丝分裂后细胞，由德国解剖学家Friedrich Merkel于1875年发现。这些细胞被推测为“触觉细胞”，是皮肤慢适应1型（SA1）机械感受器传入通路的重要组成部分，与触觉感知密切相关，并具有神经内分泌细胞的特征。
研究证实，Merkel细胞是躯体感觉系统中不可或缺的组成部分。它们主要分布于触觉敏感区，如指尖、口唇及面部，且在日光暴露部位数量显著增多。在常规HE染色切片中，Merkel细胞难以辨识，但通过免疫细胞化学染色（特别是使用抗角蛋白抗体，如CK20）或电子显微镜观察其超微结构特征，可被有效识别。
左图：Merkel细胞在分离的人表皮内呈明显的线状排列（troma-1抗体染色）。右图：Merkel细胞：表皮突斜切面可见Cam5.2染色阳性的Merkel细胞。[引自《麦基皮肤病理学》第4版]
电镜下，Merkel细胞呈椭圆形，具有大而分叶状的细胞核和淡染的胞质，胞质内含丰富的神经分泌颗粒。
电镜下的Merkel细胞[引自《麦基皮肤病理学》第4版]
值得注意的是，研究表明Merkel细胞癌并非直接起源于正常的Merkel细胞，而是可能起源于表皮干细胞、角质形成细胞、真皮成纤维细胞、祖B细胞或前B细胞。
Merkel细胞癌：深度解析
定义与临床表现
Merkel细胞癌（MCC）是原发性皮肤神经内分泌癌，ICD-O编码为8247/3。大多数MCC位于日光照射部位皮肤，最常累及头颈部、四肢和躯干。肿瘤通常表现为快速生长的肉色或紫红色的结节、斑块、丘疹或囊肿样真皮/皮下结节。约10%的患者可能以转移癌为首发表现，且未能明确原发肿瘤。
腹部是一个相对日照较少的区域，但Merkel细胞癌也可以在这里发生。
流行病学与病因
MCC主要累及老年白人群体，确诊中位年龄为75岁，免疫抑制患者的发病率显著升高。紫外线暴露和Merkel细胞多瘤病毒（MCPyV）的克隆性整合是其主要病因。
病理形态学特征
1. 组织学形态： 位于真皮或皮下的“蓝色”结节，生长方式分为界限清楚的结节、浸润性结节（最常见）以及弥漫浸润性。肿瘤常原发于真皮并侵入皮下脂肪层。
结节状生长[引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]
弥漫浸润性生长[引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]
低倍镜下，典型的蓝染小细胞肿瘤广泛侵犯皮下组织[引自《麦基皮肤病理学》第4版]
少数病例可累及表皮（嗜表皮性MCC），需与恶性黑色素瘤鉴别。组织学亚型包括中间型（最常见）、小细胞型和最少见的小梁型。
嗜表皮性Merkel细胞癌 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]
中间型由结节和弥漫片状嗜碱性肿瘤细胞组成，伴有空泡化、淡染、含有小核仁的核。小细胞型有深染的“燕麦细胞样”浸润，细胞破碎明显。小梁型由纤细带状均匀一致的细胞组成，常有核折叠。
中间型Merkel细胞癌。肿瘤细胞体积大、淡染、有细核仁，这种表现具有特征性 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]
小细胞型Merkel细胞癌 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]
小梁型Merkel细胞癌。该视野中，小梁式生长使肿瘤呈类癌样表现 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]
小梁型Merkel细胞癌。注意嗜碱性细胞的细条索[引自《麦基皮肤病理学》第4版]
小梁型Merkel细胞癌。图中有显示特征性的核折叠 [引自《麦基皮肤病理学》第4版]
2. 细胞学形态： 肿瘤由均一的小蓝圆细胞构成，排列呈条索状或巢状。细胞核大小不一，染色质细腻呈“胡椒盐”样，常见核铸型及核分裂象。胞质稀少，凋亡小体易见。有时肿瘤细胞呈梭形。少数MCC病例可伴有其他非神经内分泌癌，如鳞状细胞癌或基底细胞癌。
Merkel细胞癌的典型细胞学特征，胞质稀少，细胞核圆形、染色质胡椒盐样，核仁不明显 [引自Merkel Cell Carcinoma. Surgical pathology clinics, 2017,10(2):399-408.]
肿瘤细胞呈梭形[引自《麦基皮肤病理学》第4版]
复合性Merkel细胞癌和鳞状细胞癌 [引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]
复合性Merkel细胞癌和基底细胞癌 [引自布萨姆主编的《皮肤病理学》]
免疫组化诊断关键
免疫组化是MCC诊断的重要辅助手段：
- 敏感且特异标记物： CK20（核旁点状阳性）
- 上皮标记物： Cam5.2，AE1/AE3等（阳性）
- 神经内分泌标记物： Syn、CgA、CD56、INSM1等（通常阳性）
2022年更新的《Merkel细胞癌的诊断与治疗：欧洲共识导向的跨学科指南》指出：“组织学形态（小细胞神经内分泌外观）和免疫组化（CK20阳性和TTF-1阴性）可确诊Merkel细胞癌”。然而，需注意CK20并非全部阳性，且TTF-1在MCC中也可能呈阳性表达。因此，建议常规检测至少一项神经内分泌标志物（如Synaptophysin, SYN），并加做低分子量角蛋白标志物（如Cam5.2）以避免漏诊。
免疫组化示肿瘤细胞：AE1/AE3（核旁点状+），CK20（核旁点状+），SYN（+），CgA（+），PAX-5（+），Ki67（约70%+），CD56（-），TdT（-），CD20（-），CD3（-），TTF-1（-），S-100（-），HMB45（-），EBER（-），CK7（-），P63 （-）。
最终诊断：“左肘部皮肤”：Merkel细胞癌。
WHO诊断标准与鉴别诊断
WHO基本诊断标准：
- 肿瘤生长迅速；
- 真皮层内具神经内分泌细胞学特征的小圆细胞肿瘤（“胡椒盐样染色质”）；
- 表达神经内分泌标记（如INSM1阳性、细胞角蛋白核旁点状阳性）。
鉴别诊断：
1. 基底细胞癌： 好发于日光暴露部位，常位于表皮层，肿瘤细胞呈栅栏状排列，免疫组化Ber-EP4阳性，CK20阴性。
2. 恶性黑色素瘤： 起源于黑素细胞，形态学特征包括八字状/豆芽瓣状核、核仁明显等，免疫组化通常表达S-100、HMB-45和Melan-A。
3. 鳞状细胞癌： 伴显著神经内分泌分化的鳞状细胞癌需与MCC鉴别，可表达PAX-5、TdT、CD56等。CK20阳性或同时存在神经丝蛋白（NF）阳性通常支持MCC诊断。
4. 转移性神经内分泌癌： 详细临床病史是重要参考。免疫组化TTF-1阳性（提示肺或甲状腺来源）、CK7阳性、CDX-2阳性（提示胃肠道来源）、CK20阴性支持转移性神经内分泌癌。
Merkel细胞癌的病理诊断思路 [引自Merkel Cell Carcinoma. Surgical pathology clinics,2017,10(2):399-408.]
治疗与预后：靶向免疫治疗带来新希望
Merkel细胞癌的主要治疗手段包括手术、放疗、化疗和免疫治疗。在免疫治疗领域，目前主要应用PD-1/PD-L1抑制剂及CTLA-4抑制剂。例如，患者在确诊MCC前曾使用的可瑞达（Pembrolizumab）就是一种PD-1抑制剂，这类靶向药在多种癌症治疗中展现出显著疗效。
该病的生存率与诊断时分期密切相关。I期患者的5年生存率约为62.8%，II期为34.8%至54.6%，III期为26.8%至40.3%，IV期约为13.5%。多数患者初诊时为I期或II期。局部或远处复发通常发生于初次诊断后的2-3年内；若3年内未复发，则后续复发风险显著降低。
对于Merkel细胞癌患者而言，准确的诊断是制定有效治疗方案的第一步。随着靶向药和免疫治疗的不断发展，如培唑帕尼和可瑞达（Pembrolizumab）等药物的出现，为患者带来了新的治疗选择和生存希望。如果您正在寻找海外先进的癌症用药，或想了解更多关于靶向药代购、哪里购买以及价格等信息，建议咨询专业的海外购药平台，获取个性化的支持和帮助。
