血液系统恶性肿瘤，包括各类白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）等，因其高转移率和较差的预后，对全球患者健康构成严峻挑战。尽管近年来癌症免疫疗法取得了突破性进展，但在面对一些难治性血液肿瘤时，其疗效仍有局限。这其中一个关键因素便是肿瘤细胞巧妙的“免疫逃逸”机制。
揭示免疫逃逸新机制：PSGL-1的关键作用
肿瘤的发生发展与复杂的肿瘤微环境息息相关，其中免疫细胞和非免疫细胞的相互作用至关重要。肿瘤细胞能够通过多种途径抑制免疫细胞的功能，从而逃避免疫系统的清除。例如，它们可能过表达CD47、PD-L1、CD24等“别吃我”信号分子，与巨噬细胞上的抑制性受体结合，从而抑制巨噬细胞的吞噬作用。近期，中山大学陈俊、Yi Wei以及杭州美赛生物医药科技有限公司袁红等研究团队在《Science Immunology》上发表了一项重要研究，揭示了PSGL-1作为一种新型吞噬检查点，在血液系统恶性肿瘤免疫逃逸中的关键作用。
这项研究深入分析了血液系统肿瘤细胞中免疫抑制分子的表达情况，发现PSGL-1在多种血液系统恶性肿瘤中呈现高表达，并且与患者的不良预后显著相关。这一发现为理解血液肿瘤的免疫逃逸机制提供了全新视角，也为开发靶向治疗新策略指明了方向。
PSGL-1高表达：血液肿瘤预后不良的警示信号
研究人员通过RNA测序（RNA-seq）和流式细胞术等先进技术，证实了PSGL-1在多种血液系统肿瘤细胞，如EL4 T细胞淋巴瘤细胞中，存在显著的高表达。更令人关注的是，PSGL-1的高表达与患者的生存率降低密切相关。例如，在急性髓系白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）患者中，PSGL-1表达水平越高，预后越差。
为了进一步验证PSGL-1在肿瘤进展中的作用，研究团队利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，敲除了EL4细胞中的PSGL-1。结果显示，在小鼠模型中，缺乏PSGL-1的肿瘤细胞生长速度显著减慢，甚至有超过20%的肿瘤完全消退。这有力地证明了PSGL-1在促进血液肿瘤生长中的关键角色。
图1 血液肿瘤细胞中PSGL – 1的表达促进肿瘤生长
PSGL-1如何影响肿瘤微环境？巨噬细胞是关键！
研究进一步探讨了PSGL-1缺失对肿瘤微环境的影响。通过RNA-seq和单样本基因集富集分析（ssGSEA），研究人员发现，在PSGL-1缺失的肿瘤中，巨噬细胞和树突状细胞的浸润显著增加。流式细胞术和免疫组化（IHC）染色也证实了肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和树突状细胞（DCs）的浸润水平升高。
值得注意的是，通过免疫细胞耗竭实验，研究团队发现PSGL-1缺失对T细胞（CD4+和CD8+）的抗肿瘤免疫作用并非决定性因素，而巨噬细胞的耗竭却能完全恢复PSGL-1缺失肿瘤的生长。这表明，PSGL-1主要通过抑制巨噬细胞的功能来促进肿瘤免疫逃逸。
图2 肿瘤细胞中PSGL – 1的表达抑制巨噬细胞的抗肿瘤功能
PSGL-1抑制巨噬细胞吞噬作用的分子机制
为了深入理解PSGL-1抑制巨噬细胞吞噬作用的分子机制，研究人员进行了体外实验。结果显示，缺乏PSGL-1的肿瘤细胞（如L1210细胞）被巨噬细胞吞噬的效率显著提高。同时，PSGL-1缺失也促进了肿瘤细胞与巨噬细胞之间的结合，这种结合的增强与巨噬细胞吞噬作用的提升密切相关。
研究揭示，PSGL-1可能通过阻碍肿瘤细胞上的ICAM-1与巨噬细胞上的LFA-1（CD11a/CD18）之间的相互作用来抑制吞噬作用。此外，PSGL-1的缺失还能激活整合素信号通路和细胞骨架重排，这些过程对于诱导有效的吞噬作用至关重要。
图3 PSGL – 1抑制巨噬细胞对血液系统肿瘤的吞噬作用
图4 肿瘤PSGL-1通过阻碍ICAM-1/ LFA-1相互作用抑制巨噬细胞吞噬作用
抗PSGL-1抗体：血液肿瘤免疫治疗的新希望
基于上述发现，研究团队进一步探索了靶向PSGL-1的治疗潜力。通过分析公共数据库中的RNA-seq数据，他们再次确认了PSGL-1在多种人类血液系统肿瘤中的高表达及其与不良预后的关联。随后，研究人员成功开发出一种针对人类PSGL-1的单克隆抗体（αhPSGL-1），并在体外实验中证明该抗体能够显著促进人类肿瘤细胞（如T-ALL、AML和MM细胞）被巨噬细胞吞噬。
在小鼠模型中，这种抗PSGL-1抗体表现出强大的抗肿瘤效果，能够显著抑制人类血液系统肿瘤的生长，并延长荷瘤小鼠的生存时间。更令人振奋的是，当抗PSGL-1抗体与抗CD38抗体联合使用时，能够更有效地抑制T-ALL肿瘤的生长，并进一步延长小鼠的生存时间。这为未来血液系统恶性肿瘤的联合免疫疗法提供了新的思路。
图5 一种针对人PSGL – 1的单克隆抗体可在体外促进肿瘤细胞的吞噬作用
图6 一种抗人PSGL – 1抗体可促进荷人血液系统肿瘤异种移植物小鼠的抗肿瘤反应
研究总结与未来展望
这项开创性的研究全面揭示了PSGL-1在血液系统肿瘤中的高表达与肿瘤进展及不良预后的紧密关联。研究证实，PSGL-1通过抑制巨噬细胞的吞噬作用，成为肿瘤免疫逃逸的关键“幕后黑手”。通过基因敲除PSGL-1或使用抗PSGL-1抗体，能够显著增强巨噬细胞对肿瘤细胞的清除能力，并在动物模型中有效抑制肿瘤生长。
这些重要发现不仅加深了我们对血液肿瘤免疫逃逸机制的理解，更为开发针对PSGL-1的创新免疫治疗策略提供了坚实的科学依据。随着未来研究的深入，靶向PSGL-1的药物有望成为白血病、淋巴瘤、骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤患者的新希望。对于寻求前沿癌症用药信息或考虑海外购药、靶向药代购的患者及家属，持续关注此类临床研究进展至关重要。
