癌症，尤其是高度恶性的三阴性乳腺癌（TNBC），其治疗面临着严峻的挑战——化疗耐药性。尽管紫杉醇（Paclitaxel, PTX）作为一线化疗药物被广泛应用，但肿瘤细胞常常通过上调P-糖蛋白（P-gp）等外排泵的表达，导致药物作用受限，严重影响患者的预后。面对这一困境，科学家们正积极探索新的治疗策略，其中铁死亡（Ferroptosis）这一独特的细胞死亡机制，为克服肿瘤耐药性带来了新的曙光。
创新突破：肽基纳米组装体PTX@CPG的诞生
近期，哈尔滨医科大学与四川大学的联合研究团队在药剂学顶级期刊Journal of Controlled Release上发表了一项突破性研究。他们成功开发了一种新型的肽基纳米组装体（PTX@CPG），能够协同递送光敏剂二氢卟吩e6（Ce6）和化疗药物紫杉醇。这项研究的核心在于通过多机制协同激活铁死亡，从而有效克服紫杉醇耐药，为肿瘤治疗提供了安全高效的创新性策略。
PTX@CPG的作用机制：多重协同抗癌
PTX@CPG纳米药物的设计精妙，其抗肿瘤机制体现在多个层面：
- 高效肿瘤穿透与智能释放： PTX@CPG凭借其小尺寸，能够高效穿透肿瘤组织。在肿瘤部位高表达的基质金属蛋白酶2（MMP-2）作用下，PTX@CPG会被特异性切割，实现紫杉醇的可控释放，并转化为纳米纤维。这种形状转化显著提升了药物在肿瘤细胞内的摄取和滞留能力。
- 协同增强铁死亡： 在激光照射下，PTX@CPG能产生大量活性氧（ROS），从而放大紫杉醇诱导的铁死亡效应。这种ROS爆发能够降低肿瘤细胞内谷胱甘肽（GSH）含量，破坏线粒体膜电位，引发脂质过氧化，从而显著增强铁死亡的发生，有效克服紫杉醇耐药。
- 削弱耐药防御机制： 更为重要的是，该纳米药物还能通过下调P-糖蛋白（P-gp）的表达，直接削弱肿瘤细胞的耐药防御机制，进一步增强对紫杉醇的敏感性（图1）。
图1. PTX@CPG 的制备及增强癌症铁死亡以克服耐药性的抗肿瘤机制示意图
实验验证：从细胞到动物模型的卓越表现
研究团队通过一系列严谨的实验，证实了PTX@CPG的优异性能：
- 纳米颗粒表征与稳定性： 成功合成的MMP-2酶响应性两亲性载体材料CPG，通过超声乳化得到的PTX@CPG纳米颗粒平均粒径为83.47 nm，具有良好的稳定性和低溶血性。其在肿瘤微环境中的响应性释放和形态转化，有望增强药物在肿瘤细胞的内化和滞留（图2）。
图2. CPG及PTX@CPG的表征
- 细胞摄取与细胞毒性： PTX@CPG表现出极强的细胞内化能力和渗透能力。在激光照射下，PTX@CPG（PTX@CPG+L）展现出最强的细胞毒性，实现了接近100%的肿瘤细胞杀死效果（图3）。
图3. PTX@CPG的细胞摄取和细胞毒性
- 体外抗肿瘤机制： 实验证明，PTX@CPG+L能够通过产生大量ROS，降低肿瘤细胞内GSH含量，引发脂质过氧化，显著增强铁死亡的发生，有效克服紫杉醇耐药（图4）。此外，它还能促进肿瘤细胞凋亡并抑制肿瘤细胞迁移（图5）。
图4. PTX@CPG诱导铁死亡促进细胞死亡的机制
图5. 细胞凋亡和迁移抑制
- 体内肿瘤靶向与抗肿瘤效果： 小动物活体成像显示，PTX@CPG在荷瘤小鼠体内具有优异的肿瘤部位特异性聚集和滞留能力（图6）。体内抗肿瘤结果表明，PTX@CPX+L对肿瘤生长具有显著抑制作用，并通过抑制肿瘤细胞增殖和促进凋亡实现抗肿瘤效果（图7）。
图6. 体内肿瘤靶向和保留
图7. 体内抗肿瘤作用的评估
- 克服耐药与安全性： PTX@CPG+L能显著下调铁死亡中心调节因子GPX4的表达，并通过抑制P-gp表达增强肿瘤细胞对紫杉醇的敏感性。同时，该纳米制剂在对抗肺转移方面具有巨大潜力，并展现出良好的生物安全性（图8）。
图8.克服化疗耐药机制、抗肺转移效果和安全性的体内研究
临床意义与未来展望
这项研究创新性地构建了一个多模态协同作用的纳米平台，首次将化疗药物、光动力疗法与铁死亡激活策略有效整合。通过ROS爆发和耐药蛋白抑制的双重机制，成功克服了肿瘤化疗耐药性，尤其对缺乏明确靶点的三阴性乳腺癌的治疗具有重要的转化价值。未来，通过进一步优化光敏剂和多肽序列，这一设计理念有望拓展至其他耐药性恶性肿瘤的联合治疗，为癌症患者带来更多希望。
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