2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会作为全球肿瘤学领域的年度盛会，再次聚焦癌症防治的最新进展。在本次大会上，厦门大学附属第一医院叶峰教授团队分享了针对复发或难治性骨肉瘤的创新疗法——口服TME调节剂C019199的Ib期临床试验数据，为这一难治性癌症的治疗带来了新的希望。
C019199：多靶点协同作用，疗效与安全性兼备
C019199是一种新型口服免疫调节剂，其独特之处在于能够通过协同调节CSF-1R、DDR1和VEGFR2等多个关键靶点来改善肿瘤免疫微环境（TME）。值得注意的是，CSF-1R和DDR1在晚期骨肉瘤中均高表达，且与不良预后密切相关，这为C019199的作用机制提供了理论基础。
与目前临床上主要以化疗（如大剂量异环磷酰胺+依托泊苷、吉西他滨±多西他赛）以及现有靶向药（如瑞戈非尼、索拉非尼）为主的治疗方案相比，C019199在Ib期试验中展现出令人鼓舞的初步结果：
- 显著的疾病控制率： 大部分复发或难治性骨肉瘤患者的肿瘤得到了有效控制，疾病控制率（DCR）高达73.3%。
- 无进展生存期延长： 中位无进展生存期（mPFS）达到6个月，相较于现有疗法的2-4个月有明显延长，且随着治疗和观察时间的推移，mPFS有望进一步提升。
在安全性方面，C019199同样表现出色。大多数患者对该药物耐受性良好，不良事件多为1-2级，副作用相对较轻。3级以上的治疗相关不良事件（TRAE）仅占23.3%，远低于现有疗法40%-100%的发生率。这充分体现了C019199在安全性上的优势。此外，作为一种新型免疫调节剂，其最佳疗效剂量远低于最大可耐受剂量（MTD），这在保证患者用药安全性的同时，也进一步提升了其在生存期上的疗效优势。
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突破骨肉瘤治疗困境：多靶点策略的创新思路
当前，复发或难治性骨肉瘤的治疗面临巨大挑战。现有治疗方案在临床试验中普遍未能显示确切疗效和明确的生存获益，循证医学证据薄弱，且毒副作用较大。至今，尚无任何治疗方案完成注册性临床研究并获得骨肉瘤二线治疗的正式批准，这使得该领域存在巨大的未满足临床需求。因此，CSCO指南建议，对于一线化疗失败的骨肉瘤患者，I级推荐是积极参加临床试验，以期获得更好的疗效或接触到最新的治疗机会。
C019199的研发正是为了解决这些挑战。它通过精准靶向CSF-1R、DDR1和VEGFR2这三个关键靶点，调节肿瘤微环境，为骨肉瘤治疗开辟了新的路径。高DCR率和良好的PFS数据为患者的生存获益和生活质量改善带来了新的希望，并有望在最终的总生存期（OS）上实现突破。
肿瘤微环境极其复杂，多条信号通路相互交织，形成立体网络。传统的单机制治疗，包括单克隆抗体、ADC药物以及单靶点高选择性小分子抑制剂，在疗效上可能受限，且易产生耐药性。而C019199这类小分子化合物的特性，使其能够实现单药多机制协同作用，形成独特的肿瘤治疗机制，有望为包括复发性骨肉瘤在内的难治性恶性肿瘤提供一个全新且更有效的治疗设计思路。
精准治疗的未来：探索C019199的生物标志物
肿瘤的异质性是肿瘤治疗中最具挑战性的难题之一。尽管C019199通过调节肿瘤免疫微环境来增强人体自身免疫系统对肿瘤的杀伤作用，但不同患者对药物的治疗反应仍存在差异。要实现最佳疗效，单机制作用往往不足，需要对多个免疫调节信号通路进行协同调节。
C019199正是在针对CSF-1R、DDR1、VEGFR2这三个重要靶点进行协同调节的众多化合物中筛选出的优秀临床候选药物。它在骨肉瘤及其他恶性肿瘤治疗中展现出的优秀效果，也反过来支持了多机制协同作用的设计理念。
然而，骨肉瘤的底层生物机制和病理机制仍有待深入理解。C019199对何种骨肉瘤患者能产生最佳疗效，仍需更多临床研究和机理机制研究来阐明。目前，临床试验正在探索相关的生物标志物（biomarkers），如血液中的集落刺激因子-1（CSF-1）和血管内皮生长因子（VEGF）等。尽管肿瘤微环境的研究和信号监测极具挑战性，但研究团队将持续采集和积累各种可能的免疫信号数据，期待目前的临床试验以及后续的关键性III期临床试验能为未来的临床实践提供更多指导意见。
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