胚胎型肿瘤伴多层菊形团（ETMR）是一种罕见但极具侵袭性的儿童脑肿瘤，其预后极差，给患儿家庭带来沉重打击。这种肿瘤的显著特征是染色体19微RNA簇（C19MC）的异常激活，导致其高度恶性、复发率高，患者中位生存期仅约14个月，5年总生存率不足20%。尽管ETMR的组织学表现为原始肿瘤区域形成多层菊形团，周围是分化区域，但其深层的细胞异质性和分子机制，特别是C19MC激活如何影响肿瘤细胞行为并推动肿瘤进展，长期以来仍是未解之谜。因此，深入剖析ETMR的细胞层次结构和分子机制，对于开发更有效的靶向治疗策略至关重要。
研究突破：单细胞测序揭示ETMR细胞异质性
近日，国际权威期刊《Nature Cancer》在线发表了一项题为“Cellular hierarchies of embryonal tumors with multilayered rosettes are shaped by oncogenic microRNAs and receptor–ligand interactions”的重磅研究成果。该研究团队通过尖端的单细胞转录组测序（scRNA-seq）和多重空间成像技术，对11例ETMR患者的肿瘤样本进行了深入分析。研究首次揭示了ETMR中存在一种独特的空间分化细胞层次结构，其中包括高度增殖的神经干细胞样细胞和更为分化的类神经细胞。这种发现为理解ETMR的起源和发展提供了全新视角。
研究者通过免疫荧光染色进一步验证了这些细胞群体的空间分布，发现干细胞样细胞主要集中在肿瘤的菊形团区域，而类神经细胞则分布在富含神经丝的区域。这种分布模式与正常大脑发育过程中的细胞分化惊人相似，暗示ETMR可能起源于早期大脑发育中的多能神经细胞，这为未来的脑肿瘤研究提供了重要线索。
C19MC：ETMR肿瘤发生发展的核心驱动力
C19MC作为ETMR的标志性特征，其激活状态与肿瘤的发生和发展密切相关。研究通过全基因组分析miRNA-mRNA结合，发现C19MC主要在干细胞样细胞中高表达，并精妙地调控一个涉及干细胞特性和谱系承诺的复杂转录网络。这些被调控的转录因子，如SOX2、SOX3、NEUROD1等，在正常大脑发育中扮演着关键角色。更重要的是，研究还发现C19MC通过靶向SOX4、SOX11、HES1等多个转录因子来抑制细胞分化，从而有效维持了干细胞样细胞的无限增殖能力，这正是ETMR高度恶性的重要原因。
FGFR与Notch信号通路：关键致癌靶点与治疗潜力
为了寻找潜在的治疗靶点，研究者进一步分析了ETMR中恶性细胞类型之间的受体-配体相互作用，发现成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和Notch信号通路在ETMR的肿瘤生长和维持中发挥着至关重要的作用。具体而言，干细胞样细胞高表达FGFR和Notch受体，而更分化的细胞则高表达相应的配体（如FGF5、FGF9、DLL1、DLL3、DLL4）。这种细胞间的协同作用可能促进了肿瘤的持续生长。通过药物筛选实验，研究者惊喜地发现，针对FGFR和Notch信号通路的抑制剂在ETMR细胞中表现出显著的抗肿瘤活性，其中一些药物在临床前模型中甚至显示出低纳摩尔级别的强大抑制效果，这为开发新型抗癌药提供了坚实基础。
临床实践：厄达替尼（Erdafitinib）的初步尝试与启示
基于上述令人鼓舞的发现，研究者在一名ETMR患者中尝试了FGFR抑制剂厄达替尼（Erdafitinib）的治疗。这名患者在多种传统化疗方案失败后，接受了厄达替尼治疗，并在治疗后短短2个月内显示出部分缓解，肿瘤体积有所缩小。尽管最终患者因疾病进展而离世，但这一初步的临床尝试无疑为ETMR的治疗带来了新的希望和方向。此外，对该患者肿瘤样本的纵向分析也揭示，随着疾病进展，肿瘤中干细胞样细胞的比例显著增加，而类神经细胞的比例减少，这或许能解释为何传统化疗方案难以有效控制这种侵袭性儿童脑肿瘤。
展望未来：靶向治疗与海外购药新机遇
综上所述，这项开创性的研究通过单细胞转录组测序和多重空间成像技术，不仅深入揭示了ETMR的细胞层次结构和分子机制，更明确了C19MC、FGFR和Notch信号通路在其中的关键作用。这些发现不仅为ETMR的病理生物学提供了全新见解，也为开发更有效的靶向治疗策略，特别是针对FGFR和Notch信号通路的特异性抑制剂，奠定了坚实的理论基础。未来的研究将进一步探索这些信号通路在ETMR中的具体作用机制，并致力于开发更精准的抗癌药，以期显著改善ETMR患者的预后。
图 ETMR肿瘤的scRNA-seq和多重成像
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