晚期乳腺癌作为女性恶性肿瘤中的高发病种，其五年生存率仍面临严峻挑战。然而，随着医学界对乳腺癌发病机制的深入理解，以及一系列创新靶向药、抗癌药和治疗方案的不断涌现，晚期乳腺癌患者的生存期正持续延长，生活质量也得到显著改善。本文将基于2024年度最新的临床研究证据，系统梳理不同分子分型晚期乳腺癌治疗领域的现有共识与前沿争议，旨在为临床实践提供更全面的循证医学依据，并为患者带来更多治疗选择的希望。
HER2阳性晚期乳腺癌的治疗突破与挑战
针对人表皮生长因子受体2（HER2）阳性晚期乳腺癌，靶向HER2的药物问世极大地改善了患者预后。CLEOPATRA研究确立了曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合紫杉类化疗作为一线标准治疗的地位，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
然而，随着新药的不断推出，一线治疗方案的选择也面临新的考量。国内PHILA研究提供了曲妥珠单抗联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吡咯替尼再联合化疗的新选择，其PFS数据令人鼓舞。尽管目前尚无前瞻性研究直接比较这两种方案的优劣，但亚组分析提示，对于曾接受过曲妥珠单抗治疗的患者，联合吡咯替尼可能带来更大获益。此外，考虑到约50%的HER2阳性晚期乳腺癌患者会发生脑转移，而小分子TKI药物如吡咯替尼能更好地透过血脑屏障，对脑转移显示出显著疗效，这使得含TKI的方案在预防或延缓脑转移方面具有潜在优势。
除了传统靶向药，新型抗体药物偶联物（ADC），如德曲妥珠单抗（T-DXd）和国产新型ADC药物SHR-A1811，也正在进行一线治疗的临床试验，未来有望改变现有标准治疗格局，为患者提供更多高效的靶向药选择。
三阴性乳腺癌（TNBC）治疗新纪元：免疫疗法与ADC的融合
过去，晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的一线标准治疗主要依赖化疗。但随着对TNBC免疫微环境特征的深入了解，免疫检查点抑制剂（ICI）的引入开启了治疗新篇章。基于KEYNOTE-355和TORCHLIGHT研究，帕博利珠单抗或特瑞普利单抗联合化疗已成为PD-L1阳性TNBC患者的标准一线推荐。
然而，关于免疫治疗的患者选择标准、PD-L1阳性阈值以及不同PD-1/PD-L1抑制剂的选择仍存在争议。值得关注的是，最新的早期研究显示，ADC药物联合PD-L1抑制剂在晚期TNBC一线治疗中展现出惊人的疗效，如德达博妥单抗（Dato-DXd）联合度伐利尤单抗，以及戈沙妥珠单抗（SG）联合阿替利珠单抗，均取得了迄今为止最长的超过一年的无进展生存期，且其疗效似乎不受PD-L1表达水平的影响。这些突破性进展预示着ADC药物联合免疫治疗可能成为未来晚期TNBC一线治疗的最佳选择，为患者带来更广阔的治疗前景。
激素受体阳性晚期乳腺癌治疗策略：CDK4/6抑制剂的地位与耐药应对
对于激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为指南推荐的标准一线方案。目前国内已上市的哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利和达尔西利等CDK4/6抑制剂，均在临床研究中证实了显著的PFS获益。
然而，SONIA研究对“所有患者都应一线使用CDK4/6抑制剂”的传统理念提出了挑战。该研究结果提示，早期使用CDK4/6抑制剂并未显著改善患者的总生存期和生活质量，且不良反应发生率更高。这引发了关于患者精准选择的思考，未来可能需要更深入的生物标志物研究来指导治疗决策。
此外，CDK4/6抑制剂治疗失败后的后续治疗选择也是一大难题。研究表明，对于存在PI3K/AKT/PTEN通路基因改变的患者，PI3K抑制剂如阿培利司或AKT抑制剂如卡匹色替联合内分泌治疗是优选方案。同时，新型ADC药物，包括德曲妥珠单抗（T-DXd）、戈沙妥珠单抗（SG）和德达博妥单抗（Dato-DXd），在CDK4/6抑制剂治疗失败后的患者中也显示出良好疗效。尽管有研究探索了CDK4/6抑制剂的跨线使用，但其额外获益有限。因此，如何根据患者的具体情况进行个体化、序贯化治疗，仍需更多研究来明确。
乳腺癌脑转移的治疗挑战与突破
脑转移是晚期乳腺癌治疗的难点，显著缩短患者生存期。目前的治疗共识强调局部治疗（如手术、放疗）与全身抗肿瘤治疗的有机结合。对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，一系列小分子TKI药物，如拉帕替尼、奈拉替尼、吡咯替尼和图卡替尼，已被证实对脑转移具有显著疗效。更令人振奋的是，大分子新型ADC药物，特别是德曲妥珠单抗（T-DXd），在多项研究中也展现出对稳定性和活动性脑转移的良好疗效，为HER2阳性脑转移患者提供了新的系统性治疗选择。
然而，如何将药物治疗与局部治疗进行最佳联合，以及联合治疗的时机（同时或序贯），仍是亟待深入研究的焦点。例如，吡咯替尼联合卡培他滨与脑部放疗的Ⅱ期临床试验显示出积极结果，为急需放疗的患者提供了新方案。此外，对于HER2阴性乳腺癌脑转移患者，由于缺乏有效的靶向药物，治疗需求远未被满足。尽管优替德隆联合贝伐珠单抗等方案已带来希望，但仍需更多临床试验探索新的抗癌药和治疗策略，以改善这部分患者的预后。
ADC药物：抗癌新星与未来展望
近年来，抗体药物偶联物（ADC）已成为肿瘤治疗领域的研究热点，并在乳腺癌治疗中取得了显著成功。目前已获批或在研的ADC药物包括靶向HER2的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）和德曲妥珠单抗（T-DXd），以及靶向TROP2的戈沙妥珠单抗（SG）、芦康沙妥珠单抗和德达博妥单抗（Dato-DXd）。这些创新靶向药在晚期乳腺癌中均展现出明确疗效，并正积极探索与免疫治疗、抗血管生成药物、内分泌治疗或化疗的联合应用，甚至向早期乳腺癌领域拓展。
随着ADC药物种类的日益增多，如何优化其选择和序贯使用成为当前研究的重点。回顾性研究提示，使用相同载药类型（如DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂）的ADC药物序贯治疗获益有限，这强调了理解ADC耐药机制的重要性。未来，通过更换载药、研发双特异性抗体以及与其他治疗手段联合，有望克服耐药，实现更精准的抗癌药应用。
结语
晚期乳腺癌的治疗是一个复杂且不断发展的领域，需要综合考量患者的身体状况、病灶负荷、经济承受能力以及最新的循证医学证据。尽管一、二线治疗方案的共识日益明确，但后线治疗仍缺乏高水平证据，个体化精准治疗是未来的发展方向。
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