乳腺癌作为全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率持续上升，但得益于筛查和诊断技术的飞速发展，越来越多的患者得以在早期确诊。早期乳腺癌的综合治疗，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗以及近年来备受瞩目的靶向治疗和免疫治疗，旨在最大程度地提高治愈率并降低复发风险。其中，辅助治疗在术后清除残留癌细胞、巩固疗效方面扮演着至关重要的角色。本文将深入探讨早期乳腺癌辅助治疗的最新进展与争议，并针对不同分子分型，为您解析前沿的治疗策略。
一、HR阳性/HER2阴性乳腺癌：精准强化与化疗豁免的平衡
HR阳性/HER2阴性乳腺癌是乳腺癌中最常见的类型，约占总病例的70%。其治疗策略正朝着精准化方向发展，力求在最大化疗效的同时，避免过度治疗。对于高复发风险患者，治疗方案倾向于强化；而对于低风险患者，则积极探索化疗豁免的可能性。
1.1 辅助内分泌治疗的革新：CDK4/6抑制剂的崛起
尽管经过5年的辅助内分泌治疗，HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌仍存在远期复发风险。因此，辅助治疗的强化至关重要。近年来，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂的加入，为这类患者带来了突破性进展。
- 阿贝西利（Abemaciclib）：MonarchE研究证实，阿贝西利联合内分泌治疗显著提升了高复发风险HR阳性/HER2阴性早期乳腺癌患者的5年无浸润性疾病生存（iDFS）和无远处复发生存（DRFS），确立了其标准辅助治疗地位。
- 瑞波西利（Ribociclib）：NATALEE研究纳入了更广泛的中高危患者，其4年随访结果显示，瑞波西利联合非甾体类芳香化酶抑制剂可显著改善iDFS，尤其在Ⅱ期或N0期亚组中获益明显，并显示出总生存（OS）获益趋势。相比阿贝西利，瑞波西利的适用人群更广，且不良反应相对可控。目前，阿贝西利已在中国获批早期乳腺癌适应证，而瑞波西利的早期乳腺癌适应证在中国仍在审批中，但已在欧美获批。患者在选择时，应综合考虑疗效、耐受性、个人偏好及经济因素。
1.2 化疗豁免：基因检测的指引
随着精准医疗理念的深入，化疗豁免成为可能。TAILORx研究和RxPONDER研究均证实了21基因检测复发评分（RS）在HR阳性/HER2阴性乳腺癌患者中预测化疗获益的价值。对于特定低风险人群，如年龄大于50岁且RS≤25分的腋窝淋巴结阴性患者，以及绝经后N1期且RS在0~25分之间的患者，可考虑豁免辅助化疗。然而，对于多基因检测提示中危的绝经前患者，化疗获益的机制（是化疗本身还是卵巢功能抑制）仍存在争议，相关研究正在进行中。
1.3 其他辅助治疗探索：BRCA突变与PARP抑制剂
约5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2基因突变，这显著增加了发病风险并影响预后。OlympiA研究首次证实了PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib）用于携带胚系BRCA1/2突变的早期高危HER2阴性乳腺癌患者辅助治疗的有效性，显著改善了iDFS和无远处转移生存（DDFS）。奥拉帕利已在中国获批用于BRCA突变HER2阴性早期高风险乳腺癌的辅助治疗。在CDK4/6抑制剂已广泛可及的当下，如何权衡奥拉帕利与CDK4/6抑制剂的选择优先级、是否序贯或联合应用，仍是临床实践中的争议焦点，需要更多数据支持。
二、HER2阳性乳腺癌：靶向治疗的持续升级
HER2阳性乳腺癌的治疗在过去十余年间经历了从单靶到双靶，再到抗体药物偶联物（ADC）的革新。近年来的研究主要集中在传统辅助靶向治疗的优化和新一代ADC药物的探索。
2.1 标准靶向治疗的辅助优化
在辅助治疗强化方面，多项研究奠定了现有方案的地位：
- APHINITY研究：证实了曲妥珠单抗（Trastuzumab）与帕妥珠单抗（Pertuzumab）双靶治疗方案可提升高复发风险人群的治愈机会，尤其在淋巴结阳性亚组中获益显著。然而，对于N0期患者是否进行双靶治疗仍需结合具体危险因素综合考虑。
- KATHERINE研究：确立了恩美曲妥珠单抗（Trastuzumab emtansine, T-DM1）为新辅助治疗后未达到病理学完全缓解（non-pCR）患者强化治疗的重要方案，显著改善了生存。
- ExteNET研究：奠定了小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）奈拉替尼（Neratinib）在HER2阳性早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要地位，可降低non-pCR患者的复发风险。
目前，对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者，除了推荐T-DM1单药治疗，也可考虑曲妥珠单抗与帕妥珠单抗双靶治疗序贯奈拉替尼治疗。如何选择最佳强化方案，仍需更广泛深入的研究。
2.2 新一代ADC药物的探索：德曲妥珠单抗的潜力
第二代ADC药物德曲妥珠单抗（Trastuzumab deruxtecan, T-DXd）凭借其独特的“旁观者杀伤效应”，已在晚期HER2阳性乳腺癌中展现出卓越疗效，并成功取代T-DM1成为二线治疗推荐。目前，DB-05和DB-11等研究正在评估T-DXd在高危早期乳腺癌辅助治疗和新辅助治疗中的价值，有望挑战T-DM1的强化辅助治疗标准地位，重塑HER2阳性早期乳腺癌的治疗格局。同时，中国自主研发的第三代ADC药物SHR-A1811也在进行术后辅助强化的临床试验。
2.3 HR阳性/HER2阳性乳腺癌的辅助治疗优化
对于同时具有HR和HER2靶点的乳腺癌患者，治疗选择更为多样。HERA研究的探索性分析表明，在化疗和HER2靶向治疗基础上联合卵巢功能抑制（OFS）可显著提高患者的长期生存率，提示强化内分泌治疗的重要性。然而，仍缺乏评估CDK4/6抑制剂辅助治疗价值的前瞻性研究。
三、三阴性乳腺癌（TNBC）：免疫治疗与精准强化的前沿
三阴性乳腺癌（TNBC）因其侵袭性强、预后差且治疗选择有限而备受关注。在传统化疗方案不断优化的同时，免疫治疗和PARP抑制剂的应用为TNBC的辅助治疗带来了新的希望。
3.1 辅助强化的优化策略
- 多基因模型指导化疗：BCTOP-T-A01研究证实，基于mRNA-长链非编码RNA（lncRNA）的预后预测模型可对TNBC患者进行风险分层，并指导术后辅助化疗。对于高危患者，强化治疗方案（如添加吉西他滨和顺铂）显著改善了无病生存率。
- PARP抑制剂的突破：OlympiA研究证实了PARP抑制剂奥拉帕利在携带BRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌（其中82%为TNBC）中的有效性，显著改善了iDFS。随着奥拉帕利辅助治疗适应证的获批，如何权衡其与卡培他滨（Capecitabine）的选择及应用顺序，以及是否联合免疫治疗，成为当前研究热点。
3.2 辅助免疫治疗的探索与挑战
尽管IMpassion030和A-BRAVE研究未能证实阿替利珠单抗（Atezolizumab）和阿维鲁单抗（Avelumab）在早期TNBC辅助治疗中的显著获益，但免疫治疗的探索并未止步。未来研究将更关注高获益人群的精准筛选和优化个体化治疗策略。目前，TROP2 ADC与免疫治疗的联合（如Dato-DXd±度伐利尤单抗、戈沙妥珠单抗联合阿替利珠单抗）以及免疫治疗与抗血管生成药物的联合，正成为新的研究方向。
四、结语：精准医疗引领未来
早期乳腺癌辅助治疗领域正经历着前所未有的变革，精准医疗和个体化治疗理念的深入，使得患者能够获得更高效、更安全的治疗方案。从CDK4/6抑制剂、PARP抑制剂到新型ADC药物和免疫治疗，不断涌现的靶向药和抗癌药为患者带来了新的希望。然而，如何在最大化疗效的同时避免过度治疗，以及药物选择、适用人群、治疗顺序和毒性管理等方面的争议，仍需更多临床研究和真实世界数据支持。
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