转移性结直肠癌（mCRC）是常见的恶性肿瘤之一，尤其对于RAS/BRAF基因野生型的患者，如何选择有效的一线治疗方案至关重要。靶向治疗联合化疗已成为改善这类患者预后的重要策略。一项发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上的最新III期临床研究（NCT03206151）结果，为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者带来新的希望。
这项平行分组的III期临床试验旨在评估西妥昔单抗β（Cetuximab β，CMAB009）联合伊立替康、氟尿嘧啶和亚叶酸钙（即FOLFIRI方案）作为一线治疗，与单纯FOLFIRI方案相比，在RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。
研究设计与患者特征
这项开放标签、多中心的III期试验在中国患者中开展，共招募了组织学确诊为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的患者，并按1:1的比例随机分配至西妥昔单抗β联合FOLFIRI组（n=260）或单纯FOLFIRI组（n=260）。随机分配时平衡了ECOG体力状态评分和医院地点。基因突变筛查采用了荧光聚合酶链反应技术的扩增阻滞突变系统。
两组患者均接受FOLFIRI方案治疗：每14天为一个周期，第1天静脉滴注伊立替康180 mg/m²，随后静脉滴注亚叶酸钙400 mg/m²，接着静脉推注氟尿嘧啶400 mg/m²。每次FOLFIRI剂量后，持续静脉输注氟尿嘧啶2400 mg/m²，持续46至48小时。联合治疗组的患者在FOLFIRI方案基础上，首剂接受西妥昔单抗β 400 mg/m²的负荷剂量，随后每两周周期的第1天和第8天接受250 mg/m²的维持剂量。
患者基线特征在两组间平衡。联合组和单纯FOLFIRI组的男性比例分别为69.6%和68.5%，中位年龄分别为57岁和58岁。大多数患者原发肿瘤位于左侧（85.6% vs 85.9%）。常见的转移部位包括肝脏、腹膜内淋巴结、肺部和腹膜外淋巴结。
关键研究结果：显著改善生存期和缓解率
研究的主要终点是经盲法独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率、转移灶手术切除率、R0切除率和安全性。
研究数据显示，与单纯FOLFIRI组相比，西妥昔单抗β联合FOLFIRI方案显著延长了患者的生存期：
- 无进展生存期（PFS）：经BIRC评估，联合组的中位PFS为13.1个月（95% CI, 11.2-14.0），而单纯FOLFIRI组为9.6个月（95% CI, 7.9-11.3）。联合方案使疾病进展或死亡风险降低了36.1%（HR, 0.639; 95% CI, 0.468-0.872; P = .004）。研究者评估的结果也显示了类似的显著改善（11.1个月 vs 7.5个月；HR, 0.559; 95% CI, 0.439-0.710; P <.001）。
- 总生存期（OS）：联合组的中位OS为28.3个月（95% CI, 24.0-38.1），而单纯FOLFIRI组为23.1个月（95% CI, 19.6-24.5）。联合方案使死亡风险降低了27.1%（HR, 0.729; 95% CI, 0.551-0.965; P = .024）。
- 客观缓解率（ORR）：经BIRC评估，联合组的ORR高达69.1%（95% CI, 63.2%-75.0%），显著高于单纯FOLFIRI组的42.3%（95% CI, 35.9%-48.7%）（OR, 3.090; 95% CI, 2.280-4.189; P <.001）。研究者评估的ORR也显示了类似的优势（63.1% vs 37.2%）。
安全性分析
研究显示，西妥昔单抗β联合FOLFIRI方案的安全性可控，但与单纯FOLFIRI方案相比，治疗中出现≥3级不良事件（TEAE）和治疗相关不良事件（TRAE）的发生率更高。联合组和单纯FOLFIRI组发生至少1次≥3级TEAE的比例分别为83.3%和66.9%；发生≥3级TRAE的比例分别为78.6%和57.3%。
最常见的≥3级TRAE包括：
- 中性粒细胞计数下降（56.8% vs 34.7%）
- 白细胞计数下降（32.7% vs 16.5%）
- 腹泻（10.1% vs 12.5%）
- 皮肤反应，包括皮炎（45.5% vs 2.4%）、痤疮样皮炎（21.0% vs 0%）和掌跖脓疱病（11.7% vs 1.6%）
尽管联合方案的血液学毒性和皮肤毒性发生率更高，但研究者认为其安全性仍在可管理的范围内。
结论与展望
该研究的主要研究者表示：“这项研究表明，西妥昔单抗β联合FOLFIRI作为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗，提供了显著的临床获益。” 与单纯FOLFIRI相比，联合方案在延长中位PFS和OS的同时，保持了可管理的安全性，为这类患者群体提供了一种新的治疗选择。
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这项研究结果为RAS/BRAF野生型转移性结直肠癌的一线治疗提供了强有力的循证医学证据，有望改变临床实践，改善患者预后。
参考文献
Shi Y, Ba Y, Wang J, et al. First-line treatment of anti-EGFR monoclonal antibody cetuximab β plus FOLFIRI versus FOLFIRI alone in Chinese patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: a randomized, phase 3 trial. Sig Transduct Target Ther. 2025;10:147. doi:10.1038/s41392-025-02229-4
