髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童时期最常见的恶性脑肿瘤之一，其中尤以第3组髓母细胞瘤（Group-3 MB）的预后最为严峻。这类肿瘤常伴有c-MYC基因的扩增或过表达，这被认为是导致其侵袭性强、治疗效果差的关键因素。尽管医学界对髓母细胞瘤的分子分型有了更深入的认识，但针对第3组髓母细胞瘤的有效靶向治疗方案仍然有限，迫切需要探索其独特的生物学特征和潜在的治疗靶点。
近日，国际知名学术期刊《Cancer Cell》发表了一项题为“Isocitrate dehydrogenase 1 primes group-3 medulloblastomas for cuproptosis”的突破性研究。该研究深入挖掘了第3组髓母细胞瘤的代谢特征，揭示了一个关键的代谢脆弱性。研究发现，在第3组髓母细胞瘤中，二氢硫辛酰基转乙酰酶（DLAT）的表达水平显著升高，并且这种高表达与患者的不良预后密切相关。DLAT是丙酮酸脱氢酶复合体（PDC）的重要组成部分，在细胞能量代谢中扮演关键角色。
研究进一步探索了DLAT高表达的机制，发现野生型异柠檬酸脱氢酶1（IDH1）通过表观遗传调控影响c-MYC的表达，进而驱动DLAT的上调。这意味着，抑制IDH1可以有效降低c-MYC和DLAT的水平。这一发现为通过调控IDH1来干预第3组髓母细胞瘤的代谢提供了新的视角。
更令人振奋的是，研究揭示了DLAT高表达使第3组髓母细胞瘤对一种新型细胞死亡方式——铜依赖性细胞死亡（cuproptosis）——变得异常敏感。Cuproptosis是近年来发现的一种由铜离子诱导的细胞死亡模式，其核心机制涉及铜离子与脂酰化蛋白（如DLAT）的结合，导致蛋白质聚集和功能障碍。研究发现，一种名为elesclomol的铜离子载体能够有效诱导第3组髓母细胞瘤细胞发生cuproptosis。
Elesclomol是一种能够穿透血脑屏障的小分子化合物，可以将铜离子导入肿瘤细胞内。在多项体外和体内实验模型中，elesclomol均展现出显著的抗肿瘤活性，能够有效抑制肿瘤生长并延长生存期，且未观察到明显的毒副作用。这表明elesclomol作为一种潜在的靶向药，有望为治疗预后极差的第3组髓母细胞瘤提供新的治疗策略。
这项研究不仅深入阐释了第3组髓母细胞瘤独特的代谢重编程机制及其与不良预后的关联，更重要的是，它发现了DLAT这一关键的代谢脆弱性，并验证了铜离子载体elesclomol作为潜在抗癌药的治疗潜力。这些发现为未来开发针对儿童髓母细胞瘤，特别是第3组亚型的靶向治疗药物和方案奠定了基础，有望显著改善这些患儿的预后。
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图 本研究模式图
