随着癌症治疗模式从传统疗法向更精准的个性化方向发展，识别肿瘤特异性抗原变得尤为重要。在众多备受关注的靶点中，间皮素（Mesothelin）因其在多种恶性肿瘤中的高表达而脱颖而出，成为极具潜力的治疗靶点。
间皮素（Mesothelin）：一个重要的癌症相关靶点
间皮素是一种锚定在细胞表面的糖蛋白，最初在寻找卵巢癌细胞表面新标记物时被发现。其基因MSLN位于染色体16p13，编码一个前体蛋白，该蛋白会被酶水解为成熟的间皮素片段和分泌型的巨核细胞集落刺激因子（MPF）。
与许多细胞表面蛋白类似，间皮素也会脱落，产生可溶性间皮素相关肽（SMRP），这在恶性间皮瘤的检测中常被用作标志物。尽管间皮素在正常组织中的表达非常有限，但在多种癌症中却呈现出显著的过表达，这使得它成为开发肿瘤特异性靶向治疗的理想目标。
间皮素的确切生理功能尚未完全阐明，但研究表明它可能参与细胞信号传导和粘附过程。在动物模型中敲除MSLN基因并未影响正常发育和生殖，但影响了间皮膜的超微结构，提示其可能在肿瘤微环境的形成中发挥作用。MSLN基因敲除小鼠体内癌细胞生长显著减少，而补充间皮素或MPF则能促进肺癌生长，这些证据支持了间皮素在肿瘤细胞粘附、迁移和转移中的关键角色。
间皮素在不同癌症中的表达与作用机制
间皮素在多种实体瘤中都有表达，其中在恶性间皮瘤、上皮性卵巢癌和胰腺癌中的表达水平最高。在卵巢癌和间皮瘤中，间皮素的高表达通常与晚期肿瘤分期和更高的转移率相关。对于IV期结直肠癌，间皮素高表达与化疗耐药性、侵袭性和不良预后直接关联。然而，在胰腺癌中，间皮素表达与癌症侵袭性的关联似乎并不一致，这表明间皮素的预后意义可能具有肿瘤特异性。
间皮素的一个重要相互作用蛋白是CA125/MUC16，这是一种在卵巢癌和恶性间皮瘤中表达的粘蛋白。CA125/MUC16与间皮素的结合被认为是卵巢肿瘤腹膜转移的潜在机制，它能介导异型细胞粘附，并通过SGK3/FOXO3信号通路下调WNT信号通路抑制剂DKK1，从而促进肿瘤细胞的迁移。阻断这种结合可以恢复DKK1水平并抑制卵巢癌转移。
此外，可溶性间皮素与细胞表面间皮素的结合可以激活ERK1/2、Akt和JNK等信号通路，触发基质金属蛋白酶-7（MMP-7）的表达，增强肿瘤细胞的迁移和侵袭能力。间皮素在卵巢癌细胞中的过表达与MMP-7表达显著相关。在胰腺导管腺癌中，间皮素与CA125/MUC16的结合也通过p38 MAPK途径触发MMP-7表达。
间皮素的过表达还能促进肿瘤细胞增殖。在胰腺癌细胞系中，过度表达间皮素显著增加了细胞增殖并加速细胞周期进程，这与STAT3的组成性激活以及细胞周期蛋白E/CDK2复合物表达增加有关，从而加快了G1-S期的转换。
靶向间皮素的抗癌新疗法进展
鉴于间皮素在多种恶性肿瘤中的高表达和在正常组织中的低表达，它被认为是肿瘤特异性免疫治疗和靶向治疗的理想靶点。目前，多种针对间皮素的创新疗法正在临床研究中，展现出良好的应用前景。这些疗法类型多样，包括免疫毒素、单克隆抗体、疫苗、抗体偶联药物（ADC）、CAR-T细胞、CAR-NK细胞以及靶向阿尔法疗法等。
单克隆抗体和免疫毒素
SS1P是一种抗间皮素免疫毒素，由抗体片段与细菌毒素偶联而成，在临床前研究中显示出显著的抗肿瘤活性，但在临床应用中受到中和抗体的限制。第二代免疫毒素LMB-100虽然免疫原性较低，但同样面临抗抗体的挑战。研究正在探索LMB-100与抗PD-1抗体联合治疗间皮瘤的潜力。Amatuximab (MORAb-009) 是一种针对间皮素的单克隆抗体，通过破坏细胞粘附和诱导抗体依赖性细胞毒性发挥作用。临床试验显示其与化疗联合使用具有抗肿瘤效果，并能增加对吉西他滨的敏感性。
疫苗疗法
基于间皮素作为抗原的肿瘤疫苗也在研发中。例如，表达间皮素的单核细胞增生性李斯特菌疫苗CRS-207，旨在通过刺激免疫反应来攻击表达间皮素的肿瘤细胞。早期临床研究显示，CRS-207联合GVAX和化疗可能提高转移性胰腺癌患者的总生存期，且耐受性良好。
抗体偶联药物（ADC）
ADC是近年来备受瞩目的靶向疗法，它将高活性的细胞毒药物通过连接子偶联到靶向肿瘤抗原的抗体上，实现药物的精准递送。针对间皮素的ADC包括：
- Anetumab-ravtansine：由人源化抗间皮素抗体与微管蛋白抑制剂DM4偶联，对表达间皮素的肿瘤细胞具有有效杀伤作用。I期临床试验支持其安全性和抗肿瘤疗效，与标准化疗联合使用的临床前研究也显示出显著改善的抗肿瘤效果。
- DMOT4039A：由人源化抗间皮素单克隆抗体与抗有丝分裂药物MMAE偶联，在I期临床试验中显示出良好的安全性。
- BMS-986148：与微管溶素偶联的ADC，正在实体瘤中进行评估，单独或与PD-1抑制剂nivolumab联合使用显示出可管理的安全性和临床活性。
细胞疗法（CAR-T/CAR-NK）
嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在血液肿瘤中取得了巨大成功，目前正积极探索其在实体瘤中的应用，间皮素是重要的靶点之一。针对间皮素的CAR-T细胞在临床前研究中显示出显著的肿瘤缩小效果。早期临床试验表明其耐受性良好，但临床活性有限。研究人员正在开发靶向多个肿瘤相关抗原的串联CAR-T细胞，例如同时靶向间皮素和叶酸受体1（FOLR1）的CAR-T细胞，并结合IL-12分泌，以提高疗效和持久性，减少肿瘤抗原逃逸。
与CAR-T类似，CAR-NK细胞也被设计用于靶向间皮素。在卵巢癌和胃癌的研究中，抗间皮素CAR-NK细胞显示出比亲代NK细胞更强的杀伤间皮素阳性肿瘤细胞和分泌细胞因子的能力，并在动物模型中延长了生存期。
双特异性抗体
双特异性抗体能够同时结合肿瘤细胞上的靶抗原（如间皮素）和免疫细胞（如T细胞上的CD3），将免疫细胞导向肿瘤细胞进行杀伤。HPN536是一种三特异性T细胞激活结构，靶向间皮素和CD3，并结合血清白蛋白以延长半衰期，目前正在进行实体瘤的I期临床试验。艾伯维的ABBV-428是另一种双特异性抗体，旨在实现MSLN依赖性的CD40激活，目前也在实体瘤中进行I期临床试验。
靶向阿尔法疗法（TAT）
靶向阿尔法疗法是一种新兴的精准放疗手段，利用阿尔法粒子高能量、短射程的特点，对肿瘤细胞DNA造成永久性损伤。靶向钍-227结合物（TTC）是TAT的一种亚型，通过特定抗体将放射性同位素钍-227递送到表达间皮素的细胞。针对间皮瘤、卵巢癌和乳腺癌的间皮素TTC BAY 2287411 在临床前研究中显示出抗肿瘤效力，并支持其开展临床试验。
结语
间皮素作为在多种恶性肿瘤中高表达的理想靶点，为癌症治疗带来了新的希望。尽管目前尚无靶向间皮素的药物获批上市，但多种新型疗法，包括ADC、CAR-T、双抗等，正处于积极的临床开发阶段。这些前沿疗法的不断进展，有望为MSLN阳性肿瘤患者提供更有效、更精准的治疗选择。
了解这些新型靶向药物的最新动态，对于寻求更多治疗方案的患者至关重要。许多创新药物可能首先在海外上市或进行临床试验。如果您希望了解更多关于间皮素靶向药的信息，或寻求海外靶向药代购服务，可以访问MedFind网站获取专业的AI问诊服务和全面的抗癌资讯。
参考资料：
1.Mesothelin: An Immunotherapeutic Targetbeyond Solid Tumors. Cancers (Basel). 2022 Mar; 14(6): 1550.
