尽管经过数十年的研究，晚期卵巢癌的标准治疗方案在过去25年里基本没有改变，许多患者仍然面临高复发率和不良预后。特别是在免疫疗法领域，检查点抑制剂未能持续显示出显著的生存获益，这在一定程度上影响了该领域免疫治疗方法开发的初期热情。然而，研究人员并未放弃，仍在积极寻找能够成功利用患者自身免疫反应来降低复发和提高生存率的策略。
“目前，我们针对卵巢癌患者的一线治疗缺乏多项III期临床试验。所有从事药物开发的人员都非常看重免疫系统，只是在努力寻找最佳的利用方式，”Premal Thaker医学博士在接受采访时解释道。“我每天都有患者来问：‘我能接受某种免疫治疗吗？’患者生病时（比如感染病毒），会觉得‘我的免疫系统需要启动起来帮助我康复’。同样地，我们在癌症治疗中也需要能够增强这种免疫反应。”Thaker博士是圣路易斯华盛顿大学医学院妇产科的杰出教授，妇科肿瘤临床研究主任，以及妇科肿瘤科的临时主任。
一种新兴的策略是研究性免疫疗法IMNN-001，这是一种新型的白介素-12（IL-12）DNA质粒载体，通过纳米颗粒封装递送。历史上，利用IL-12的尝试曾因全身毒性和疗效有限而受阻。然而，腹腔内递送IMNN-001已显示出有前景的抗肿瘤活性和可控的安全性，重新点燃了人们对基于IL-12的免疫疗法作为治疗卵巢癌患者可行方法的兴趣。
II期OVATION 2试验（NCT03393884）的结果显示，IMNN-001联合化疗显著改善了总生存期（OS），使其成为首个也是唯一一个在晚期卵巢癌女性患者中取得这一结果的免疫疗法。这些数据为正在进行的验证性III期OVATION 3试验（NCT06915025）提供了理论基础，该试验旨在验证OS获益并进一步明确基于IL-12的免疫疗法在一线治疗中的作用。
腹腔内递送IL-12有望克服既往药物开发挑战
Thaker博士解释说，卵巢癌患者中更强的免疫反应长期以来与改善的生存结果相关。然而，该领域在如何最佳地通过治疗手段利用免疫系统以获得此类结果方面一直面临挑战。此外，先前在卵巢癌患者中使用重组人IL-12的尝试并未成功，主要原因是耐受性差。患者经常出现显著的不良反应（AEs），包括高烧和流感样症状，这限制了其临床应用价值。
“到目前为止，我们研究的所有免疫疗法，主要是与化疗联用，都是免疫检查点抑制剂。它们（本质上）只激活卵巢癌的T细胞部分，而我们知道卵巢癌是一种很大程度上依赖免疫系统的肿瘤。如果免疫反应更强，我们就能看到更好的生存期，这一点我们早就知道了，但我们一直不知道如何让免疫系统有效地对抗癌症。IMNN-001是一种非常新颖的药物，因为它具备这种能力。”
IMNN-001靶向IL-12，这是一种能够激活适应性免疫系统和先天性免疫系统的强效细胞因子。目前的治疗策略是通过质粒载体将IL-12直接注入腹腔，腹腔包含主要的肿瘤微环境。Thaker博士详细解释说，这种局部递送方法最大限度地减少了全身暴露，从而降低了治疗相关的毒性，并提高了在肿瘤部位实现显著抗肿瘤反应的可能性。
IMNN-001正在与标准化疗联合研究，化疗仍然是卵巢癌管理的基础。在术前新辅助治疗中研究免疫疗法的一个理由是，最初不适合手术的患者通常疾病负担更高，临床情况更紧急，这使得他们更有可能从强化治疗方法中获益。此外，新兴证据表明，在接受免疫疗法时存在活跃的肿瘤组织可能增强免疫启动。
“我们特别想研究（IMNN-001与新辅助化疗的协同作用）的一个原因是，这些患者需要一些东西来改善长期预后，因为他们病情太重无法首先接受手术，而且疾病负担很高，”Thaker博士说。“有时，当我们使用免疫疗法时，效果不佳是因为患者没有肿瘤“新抗原”可供作用。似乎更有意义的是在手术前与实际化疗一起给予（免疫疗NN-001），希望能在之后诱导更长期的（T细胞）记忆。”
这种方法与癌症免疫生物学不断发展的理解相符，并支持了新辅助策略可能在适当选择的患者中引发更强大和持久免疫反应的假设，Thaker博士总结道。
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OVATION 2：II期数据支持IMNN-001的进一步开发
IMNN-001的早期I期数据显示，在晚期腹膜转移性原发性或复发性卵巢癌患者中，无论是作为单药还是与全身治疗联合使用，都具有良好的安全性，并显示出初步的疗效信号。随后的Ib期OVATION 1试验（NCT02480374）通过已完成的剂量递增研究，确定了在初诊卵巢癌患者的新辅助治疗中，IMNN-001与卡铂和紫杉醇联合使用的可行性。
基于这些发现，II期OVATION 2试验旨在研究在晚期卵巢癌患者的新辅助和辅助治疗中，将IMNN-001添加到标准化疗中的效果。共有112名患者被随机分配接受单独标准化疗或联合IMNN-001治疗，IMNN-001在间隔减瘤手术前后每周腹腔内给药。
研究确定100 mg/m²是IMNN-001的推荐剂量，该剂量被认为是可耐受的。关键的是，该试验显示，添加IMNN-001到化疗中，在无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）方面均有获益。
在2024年SITC年会上公布的结果显示，在中位随访24个月时，接受IMNN-001联合化疗的患者（n = 58）中位OS为40.5个月（95% CI，28.09-无法估计），而单独化疗组（n = 54）为29.4个月（95% CI，24.94-45.60；HR，0.74；95% CI，0.42-1.30；P = .2963）。IMNN-001组的中位PFS为14.9个月（95% CI，12.55-21.19），对照组为11.9个月（95% CI，10.09-14.92；HR，0.79；95% CI，0.51-1.23；P = .2933）。减瘤手术时的完全缓解率在两组间相似（每组n = 1名患者；分别为1.7% vs 1.9%）。
此外，一项亚组分析显示，在治疗期间接受PARP抑制剂的患者中（n = 74），IMNN-001组的中位OS尚未达到，而对照组为37.1个月（HR，0.41；95% CI，0.13-1.28）。
2024年12月，IMNN-001的开发者IMUNON公司报告了OVATION 2的更新结果。经过额外的7个月随访，早期OS数据继续倾向于研究组，显示IMNN-001联合化疗的中位OS为13.0个月，相对于单独化疗显示出显著获益（HR，0.69）。超过三分之一的入组患者生存超过36个月，其中62%的长期生存者来自IMNN-001组，38%来自对照组。此外，超过10%的试验参与者达到了48个月或更长的生存里程碑。
“我们之前所有的免疫疗法或检查点抑制剂试验都未能看到实质性的OS获益。这对我们来说很有启发性，也促使我们继续进行III期试验。到目前为止，我们看到了一些改善，但不是我们希望看到的那种改善。这就是为什么总是需要一个验证性试验。”
OVATION 2的更新OS数据计划在2025年ASCO年会上公布。
2025年2月发布的额外转化数据进一步证实了该方案的剂量依赖性药效学效应，显示100 mg/m²剂量下腹腔内IL-12水平比79 mg/m²剂量增加了20%。细胞因子分析表明，IL-12的增加局限于腹腔，全身循环中的IL-12极少或没有。这种局部IL-12升高伴随着干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的增加，这些是与抗肿瘤免疫反应相关的关键下游细胞因子。
在安全性方面，实验组的胃肠道不良事件更常见，但疼痛管理方案被认为是有效的。没有发生严重的免疫相关不良事件，包括细胞因子释放综合征，并且联合治疗的总体安全性被认为是可控的。
Thaker博士强调，腹腔内治疗的主要担忧之一是导管植入部位感染的可能性，因为递送系统需要在胸壁放置导管以将药物注入腹腔。然而，考虑到腹腔内化疗在卵巢癌中的历史应用，许多妇科肿瘤医生熟悉这项技术，并且在OVATION 2中发现感染风险是可控的。
试验的另一个发现是主动症状管理的益处，Thaker博士指出。研究期间，引入了镇痛药预处理以减轻预期的不适，从而提高了总体耐受性。此外，似乎在所有给药剂量水平下都观察到了治疗效果。
“有趣的是，尽管我们无法让所有患者都接受所有剂量，但无论他们接受了多少剂量，似乎都有获益。这表明我们正在改变免疫系统。我们不仅能够安全地给药（IMNN-001），而且能够看到效果，这可能与IMNN-001的周期数有关。III期研究将提供更多关于该药物疗效和剂量模式的信息，因为其设计能力不同。”
OVATION-3试验概览
OVATION 3是一项开放标签研究，旨在评估IMNN-001联合围手术期化疗相对于单独标准化疗的安全性与疗效。意向治疗（ITT）人群将包括初诊、高级别III期或IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者，这些患者适合接受新辅助化疗且ECOG体力状态评分为0至2。
入组后，患者将按1:1比例随机分配，接受每周腹腔内注射100 mg/m²的IMNN-001联合新辅助化疗、间隔减瘤手术和辅助化疗；或单独接受新辅助化疗。
“我希望人们理解，在癌症所在部位给药（IMNN-001）可以最大限度地减少不良事件，”Thaker博士指出。“我们正在努力为患者带来最大的益处。”
该研究的主要终点是OS，关键次要终点包括手术反应评分、化疗反应评分、临床反应以及至二线治疗的时间。试验还将探索多个转化和免疫学终点，以更好地了解该人群中治疗相关的免疫调节。
一项预先定义的亚组分析将重点关注同源重组缺陷（HRD）阳性患者，包括伴有胚系或体细胞BRCA1或BRCA2突变的患者。这些患者将接受FDA批准的PARP抑制剂作为标准维持治疗。
“OVATION 2试验进行时，PARP抑制剂并非标准维持治疗，因此我们没有规定患者之后必须接受何种维持治疗。我们观察到，具有HRD特征的患者似乎对（IMNN-001）反应更强。III期研究将具备评估这一点的能力，因为我们希望这能提供更早期的获益信号。此外，我们将研究所有患者……因为现在我们比最初设计OVATION 2时有更好的卵巢癌管理指导。”
值得注意的是，该试验设计具有操作灵活性，并包含两次事件驱动的期中分析。研究最初将招募250名HRD阳性患者，约占上皮性卵巢癌人群的50%，然后扩展到500名患者的“所有患者”队列，涵盖全部人群。
这种适应性统计设计能够加快数据读取时间——可能比传统设计提前多达两年——并包含因疗效显著而提前终止试验的条款，从而支持加速监管审批的可能性。
“我们正在努力筛选出那些HRD患者，因为如果我们确实看到了早期信号，我们非常希望能够获得加速批准。迄今为止的试验中，当我们审视……这一患者群体的HRD部分时，（免疫疗法的）OS获益在统计学上并不显著。如果我们能为（IMNN-001）达到统计学上显著的P值，那可能会改变我们治疗这些患者的方式。这就是我们进行两次期中分析的原因：如果第一次尝试未能成功，希望第二次尝试能够奏效。我们希望尽快为患者提供有效的药物。”
2025年3月24日，IMUNON公司宣布，与FDA合作确定了III期OVATION 3试验的最终研究设计。随后，2025年5月8日，公司报告了首个试验中心在华盛顿大学医学院启动。目前正在启动更多试验中心，研究人员正准备开始招募患者。
“在看到第一次期中分析的数据后，我们接下来想了解（IMNN-001如何能使）我们的HR-proficient患者获益，以及我们是否需要联合使用另一种药物？例如，贝伐珠单抗（Avastin）在该疾病中也应用广泛。根据其他可能在试验深入阶段获得更多数据的试验，我们将探索其他一些途径。”
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