对于KRAS突变的复发性低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）患者而言，治疗选择历来有限。然而，美国食品药品监督管理局（FDA）于2025年5月8日加速批准了阿伏美替尼（avutometinib）联合德法替尼（defactinib）（商品名：Avmapki Fakzynja Co-pack）的组合疗法，为这一罕见且治疗棘手的亚型带来了新的希望。
佛罗里达癌症专家与研究所晚期临床研究项目医学主任Bradley Monk博士指出，这一批准是针对至少接受过一次全身治疗后复发的KRAS突变LGSOC成人患者，具有重要的临床意义。
FDA加速批准的依据：RAMP-201研究数据
此次加速批准主要基于一项名为ENGOT-ov60/RAMP-201/GOG-3052（NCT04625270）的II期临床试验结果。该研究纳入了57名可测量病灶的KRAS突变复发性LGSOC患者，接受阿伏美替尼联合德法替尼治疗后，确认的客观缓解率（ORR）达到44%（95% CI，31%–58%），缓解持续时间（DoR）范围为3.3至31.1个月。
Monk博士表示：“祝贺研究人员，更重要的是，祝贺患者们。我们必须互相教育，也必须教育患者了解这个新的治疗机会。”
低级别浆液性卵巢癌的独特性与新疗法的意义
Monk博士强调，这是FDA首次批准专门针对LGSOC的疗法。与常见的高级别浆液性卵巢癌不同，LGSOC是一种罕见亚型，其肿瘤约70%由RAS/MAPK通路驱动，其中约30%存在KRAS突变，其他突变还包括NRAS、BRAF、NF1等RAS通路相关基因突变。此次批准的组合疗法正是针对KRAS突变型LGSOC。
这一批准是基于国际合作（Gynecologic Oncology Group和The European Network for Gynaecological Oncological Trial groups）在RAMP-201研究中取得的成果。早在2021年3月，FDA就已授予阿伏美替尼联合德法替尼治疗复发性LGSOC突破性疗法认定，这基于研究者发起的I期FRAME试验（NCT03875820）的数据。在过去几年中，研究人员一直在努力优化这一组合疗法在这一罕见肿瘤亚型（包括约30%的KRAS突变型）中的剂量。为了获得加速批准，还需要确保III期试验（RAMP 301，NCT06072781）已充分入组，目前这项工作也已完成。
作用机制：靶向RAF/MEK与FAK
阿伏美替尼联合德法替尼的组合疗法有望改善KRAS突变LGSOC患者的治疗结局。该组合包含口服的阿伏美替尼，它是一种RAF/MEK“钳制剂”，能够潜在地抑制MEK；以及口服的选择性FAK抑制剂德法替尼。
这种组合疗法具有活性，在RAMP-201研究中显示出44%的ORR，并且观察到了长期的安全性和有效性数据。Monk博士解释说，MEK抑制剂已知有效，但肿瘤可能通过FAK等途径产生逃逸机制。联合抑制MEK和FAK的理念在于克服MEK抑制固有的耐药性。
用法用量与安全性
阿伏美替尼联合德法替尼的给药方案为：口服阿伏美替尼3.2 mg，每周两次（每周的第1天和第4天）；口服德法替尼200 mg，每日两次。整个周期为4周，其中服药3周，停药1周。
对于这一组合疗法的安全性，Monk博士提醒临床医生和患者需要熟悉最常见的副作用。作为激酶抑制剂，其副作用具有一定的特异性。常见的副作用包括疲劳、疼痛、水肿以及重要的皮肤改变。特别是痤疮样皮疹，需要积极的预防和治疗策略来减轻。
临床实践建议与未来展望
Monk博士建议，首先要将LGSOC识别为一种独特的亚型，它与BRCA相关肿瘤不同，是MAPK通路相关的疾病。一旦确诊为LGSOC，全身治疗就有了用武之地。患者在接受一线治疗后如果出现进展，并且检测出KRAS突变，就可以考虑使用阿伏美替尼联合德法替尼进行治疗。
目前，III期RAMP 301试验正在美国及全球范围内继续招募KRAS突变型或野生型LGSOC患者。Monk博士强调，对于肿瘤医生而言，了解和教育患者关于这一新组合疗法至关重要。
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