编者按：免疫治疗作为癌症治疗领域的重大突破，正以前所未有的速度改变着肺癌的治疗格局。从早期可手术的患者到晚期转移性病灶，免疫疗法正在不断拓展其应用边界，并与其他治疗手段如化疗、靶向治疗等相结合，展现出令人振奋的应用前景。
为了帮助患者和临床医生更好地理解肺癌免疫治疗的最新进展，我们特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院的仲佳教授，就非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗的现状、挑战与未来方向进行了深入探讨。
早期肺癌：新辅助免疫治疗的崛起
近年来，免疫治疗在早期非小细胞肺癌的新辅助治疗（手术前治疗）中取得了显著进展。仲佳教授指出，多项重要的临床研究，如CheckMate-816，已经证实了新辅助免疫治疗的有效性，并获得了相应的适应症批准。此外，一些创新的“三明治”式治疗模式（术前免疫联合化疗，术后辅助免疫）也在临床研究中显示出积极成果，例如KEYNOTE-671、NEOTORCH和RATIONALE-315等研究。
这些研究一致表明，对于驱动基因阴性的NSCLC患者，新型免疫治疗在围手术期（手术前后）的应用至关重要。它能显著提高患者的主要病理缓解（MPR）和病理完全缓解（PCR）率。特别是KEYNOTE-671研究，还观察到了长期的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）获益。仲佳教授强调，未来在驱动基因阴性NSCLC的新辅助治疗领域，免疫治疗将占据核心地位，成为改善患者预后和生存的关键手段。
晚期NSCLC：优化免疫治疗策略以提升生存率
在晚期非小细胞肺癌的治疗中，免疫治疗的应用已非常广泛。对于PD-L1高表达的患者，帕博利珠单抗（俗称“K药”）或阿替利珠单抗等PD-1抑制剂单药治疗已是标准选择。而对于PD-L1中低表达或阴性的患者，则通常采用免疫联合化疗的模式。
仲佳教授引用了多项关键临床研究数据，如KEYNOTE-407和KEYNOTE-189（评估帕博利珠单抗联合化疗），以及RATIONALE-304和RATIONALE-307（评估替雷利珠单抗联合化疗）。这些研究的长期随访结果显示，在未经PD-L1选择的晚期NSCLC人群中，一线免疫联合化疗的五年OS率已接近20%，部分研究的四年OS率甚至超过30%。这证明免疫治疗已帮助部分晚期患者实现了长期生存。
然而，仍有挑战需要克服。如何进一步优化PD-L1阴性患者的治疗策略？哪些患者适合采用降阶梯治疗（如单药免疫）？何时是免疫治疗的最佳停药时机？这些问题都需要深入研究。同时，结合动态生物标志物检测来指导治疗决策，也是未来的重要方向。
双免疫治疗：协同增效，尤其惠及PD-L1阴性患者
双免疫治疗，特别是PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂，在晚期NSCLC中显示出长期生存优势。仲佳教授解释了其协同机制：CTLA-4抑制剂作用于T细胞早期激活阶段，促进增殖；PD-1抑制剂作用于T细胞效应阶段，解除肿瘤免疫抑制。两者联合能更全面地激活抗肿瘤免疫反应。
临床研究数据支持了这一理论。CheckMate 9LA研究显示，纳武利尤单抗（俗称“O药”）联合伊匹木单抗（俗称“Y药”）在晚期NSCLC一线治疗中带来显著生存获益。CheckMate 227研究进一步表明，无论PD-L1表达高低，O+Y联合治疗的中位OS均优于化疗，尤其在PD-L1＜1%的患者中优势更明显。此外，国产双抗药物如卡度尼利单抗和齐鲁制药的艾托组合抗体（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）的前期研究也观察到在PD-L1阴性人群中的良好疗效。
仲佳教授总结，无论从机制还是现有数据看，双免疫检查点抑制剂在PD-L1阴性人群中具有明显优势。随着更多Ⅲ期临床研究（如卡度尼利单抗联合化疗对比替雷利珠单抗联合化疗的研究）数据的公布，双抗治疗有望成为未来重要的治疗选择。
免疫治疗与靶向药的联合探索：JAK1抑制剂带来新希望
免疫治疗与靶向治疗的联合一直是研究热点。仲佳教授回顾了早期免疫联合EGFR-TKI的尝试，发现疗效提升不显著，反而增加了不良反应。因此，对于驱动基因阳性患者，目前很少开展免疫联合EGFR-TKI的研究。
然而，随着对免疫相关靶点的深入了解，新的联合策略正在出现。例如，JAK1抑制剂伊塔替尼。2024年《科学》杂志的一项研究显示，伊塔替尼与PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合使用，在转移性NSCLC一线治疗中具有协同作用。这种联合通过抑制JAK1信号通路，减少T细胞耗竭，改善免疫微环境。同时，JAK1抑制剂还能帮助管理免疫相关不良反应，提高了治疗的安全性。
图 JAK抑制剂增强肺癌患者对PD-1单抗的免疫疗效
仲佳教授认为，这种联合治疗方式具有广阔的应用前景。目前正在进行的临床研究将进一步验证其疗效和安全性。对于需要获取这些前沿靶向药或抗癌药的患者，了解其可及性至关重要。MedFind提供海外靶向药代购服务，帮助患者获取所需药物。
生物标志物：超越PD-L1，探索更精准的预测指标
PD-L1表达目前仍是预测免疫治疗疗效最常用且成本较低的生物标志物。然而，仲佳教授坦承，仅依靠PD-L1是不够的。有些PD-L1高表达患者疗效不佳，而部分PD-L1阴性患者却能获益。这是因为免疫治疗涉及肿瘤新生抗原释放、抗原呈递、T细胞识别与攻击、以及免疫微环境等多个复杂环节。
仲佳教授团队正致力于探索复合性生物标志物，整合免疫治疗多个环节的数据，以建立更高效的预测模型。他们创新性地研究了TMB（肿瘤突变负荷）网络突变算法和TCR（T细胞受体）的预测效能。此外，动态监测外周血中的ctDNA（循环肿瘤DNA）变化也被发现与免疫治疗疗效密切相关（如基线ctDNA是否阳性、治疗后是否清除）。这些研究旨在更精准地识别免疫治疗的优势人群。
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总而言之，肺癌免疫治疗正以前所未有的速度发展，从早期到晚期，从单药到联合，不断为患者带来新的希望。对前沿治疗策略的深入理解和对新型生物标志物的探索，将共同推动肺癌治疗迈向更精准、更有效的未来。
