晚期肝癌耐药了怎么办？这是每一位肝癌患者及家属最揪心、也最迫切需要解决的生存难题。随着免疫治疗在晚期肝细胞癌（HCC）治疗中确立了一线标准，耐药机制的突破与治疗方案的精细化选择已成为延长患者生命的关键。在2026年欧洲肝病学会年会（EASL 2026）上，诸如阿替利珠单抗（泰圣奇, Atezolizumab）与贝伐珠单抗（安维汀, Bevacizumab）等主流免疫靶向药物的耐药逆转方案，以及度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）联合曲美木单抗（Tremelimumab）等一线双免疫方案的真实世界对比研究公布，为患者精准选药提供了最新的医学证据。
肠道菌群移植：打破阿替利珠单抗与贝伐珠单抗耐药的新曙光
在晚期肝细胞癌的治疗中，由阿替利珠单抗与贝伐珠单抗组成的联合方案（俗称“T+A”方案）是一线治疗的基石。然而，许多患者在治疗一段时间后不可避免地会出现耐药进展。如何逆转这一耐药过程？
EASL 2026公布的一项名为FAB-HCC的单臂试点研究（OS-053）带来了令人瞩目的解答。研究发现，通过调节肠道微生态，如粪菌微生物移植（FMT），可能有助于克服免疫检查点抑制剂的耐药性。
研究设计与逆转机制
该研究共纳入12例既往接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗后发生进展的晚期肝癌患者。所有患者通过结肠镜接受了一次来自对抗PD-1治疗有应答的肝癌患者或健康供体的粪菌移植，同时继续接受每3周一次的阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗。
生存与缓解数据突破
研究结果显示，这一创新联合疗法展现出了极其亮眼的抗肿瘤活性：依据mRECIST标准，客观缓解率（ORR）达到33%，中位无进展生存期（PFS）显著延长至6.9个月；依据RECIST v1.1标准，客观缓解率（ORR）为25%，中位PFS为4.3个月。
在安全性方面，未观察到严重治疗相关不良事件（TRAEs）。3-4级不良事件主要为与贝伐珠单抗相关的动脉高血压（5例）和蛋白尿（3例），以及1例与粪菌移植相关的轻度腹泻，整体安全可控。
探索性分析进一步揭示，粪菌移植后，受体肠道菌群显著向供体方向转变，且健康供体来源的移植具有更高的菌群植入效率。此外，治疗应答者在基线时拥有更高比例的外周naïve CD4+ CD45RA+ T细胞，并在移植后表现出更为显著的体液免疫反应重塑。这一发现证实了“肠-肝轴”在肝癌免疫治疗中的核心作用，为耐药患者开辟了全新的治疗思路。
一线方案怎么选？阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比双免疫治疗
目前，临床指南推荐的一线晚期肝癌治疗方案众多，其中以阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗，以及由度伐利尤单抗联合曲美木单抗最为典型。那么，两组方案在真实世界中的疗效究竟孰优孰劣？
一项包含1053例患者的大型多中心回顾性研究（FRI-221），通过1:1倾向评分匹配（最终分析280例患者），对这两大主流方案进行了深度对决。
疗效与生存期多维度对比
研究显示，在随访20.1个月时，两组的生存数据与疾病控制能力呈现出了不同的特征：
| 临床评估指标 | 阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 | 度伐利尤单抗 + 曲美木单抗 | P值 / 统计学意义 |
|---|---|---|---|
| 中位总生存期（OS） | 20.8个月 | 未达到（NR） | p = 0.25（无显著差异） |
| 中位无进展生存期（PFS） | 8.2个月 | 4.7个月 | p = 0.006（有显著差异） |
| 首次评估疾病控制率（DCR） | 80.2% | 52.4% | p < 0.001（有显著差异） |
| 最佳评估疾病控制率（DCR） | 81.0% | 54.1% | p < 0.001（有显著差异） |
从数据中可以看出，尽管两组的总生存期相似，但阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组展示出了更为持久的无进展生存期（8.2个月 vs 4.7个月，p = 0.006）以及显著升高的疾病控制率。多因素分析也表明，选择度伐利尤单抗联合曲美木单抗方案与疾病进展风险增加独立相关（HR 1.49）。
如何根据患者个体特征进行精准决策？
研究进一步指出了不同方案的适用人群和预后因素：
- 基线白蛋白水平：较高的基线白蛋白提示肝功能较好，与更好的总生存期和无进展生存期独立相关。
- 肿瘤负荷：肿瘤结节数≥3个与较低的客观缓解率独立相关。在接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗的患者中，结节数≥3个是缓解率下降的显著预测因子。
- 代谢异常相关脂肪性肝病（MASLD）：在接受度伐利尤单抗联合曲美木单抗治疗的队列中，伴有MASLD的患者客观缓解率明显降低。
双免疫STRIDE方案真实世界表现：早期毒性管理与肝功能演变
双免疫检查点阻断方案（由度伐利尤单抗和曲美木单抗组成的STRIDE方案）凭借其不含抗血管生成药物（如贝伐珠单抗）的独特优势，为有高危消化道出血风险的肝癌患者提供了重要选择。来自意大利伦巴第12家中心的LOR-HCC研究（FRI-225）公布了115例接受该方案患者的真实世界随访结果。
生存期与疾病控制率
在中位随访8.9个月时，该双免方案展现出了可重复的临床疗效：中位总生存期尚未达到，6个月生存率达78.2%，18个月生存率达53.3%。然而，疾病进展多发生在早期，6个月时的累积进展率达49.2%，中位PFS为5.7个月。
毒性动力学：前2个月是关键窗口期
研究揭示了一个极其关键的安全性特征：超过80%的不良事件发生在治疗开始后的前2个月内，随后毒性发生率显著下降并趋于稳定。因此，在患者接受首次双免治疗的60天内，家属及医疗团队必须对免疫相关毒性进行密切监测。
不可忽视的肝功能动态减退
在使用STRIDE方案期间，患者的肝功能会发生轻微但具临床意义的动态改变：从基线到第28天，有7.8%的患者Child-Pugh分级从A级恶化为B级；而到第56天时，这一恶化比例上升到了12.1%。这提示我们在治疗的前2个月，不仅要监测免疫性肝炎，还要每4周进行一次细致的肝功能评估。
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晚期肝癌的免疫治疗已步入精准医疗时代。无论是通过肠道菌群移植逆转阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的耐药，还是在“T+A”方案与双免方案中根据肝功能和肿瘤结节数进行个体化权衡，精准的医学前沿信息都是患者争取生存时间的前提。然而，国内外最新药物获批的“时间差”和跨境用药的阻碍，往往成为患者求药路上的最大痛点。
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【参考文献】
1. Katharina Pomej, Adrian Frick, Bernhard Scheiner, et al. Fecal microbiota transplantation combined with atezolizumab plus bevacizumab in hepatocellular carcinoma refractory to atezolizumab plus bevacizumab: final results of the open-label, single-arm, FAB-HCC pilot study. EASL 2026. OS-053.
2. Claudia Campani, Victor Caudart, Lou-Devy Rouxel, et al. Similar overall survival but distinct response and safety profiles with Atezolizumab-Bevacizumab versus Durvalumab-Tremelimumab in advanced HCC. EASL 2026. FRI-221.
3. Andrea Casadei Gardini, Lorenzo Canova, Chiara Mazzarelli, et al. Durvalumab–Tremelimumab in advanced hepatocellular carcinoma: real-world data from the LOR-HCC (Lombardy, Italy real-world HCC group). EASL 2026. FRI-225.
