确诊肌层浸润性膀胱癌（MIBC），难道只能面临切除膀胱、终身佩戴尿袋的痛苦吗？传统顺铂（Cisplatin）化疗耐药、身体无法耐受，下一步又该怎么走？对于许多膀胱癌患者而言，这不仅是一场生命的赛跑，更是一场关于生存质量的尊严之战。近年来，随着免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）的井喷式发展，MIBC的治疗格局发生了翻天覆地的变化。我们不再只有“一刀切”的被动选择，而是迎来了“无铂化疗”与“精准保膀胱”的全新时代。
传统化疗的局限：为何MIBC患者急需治疗新方案？
在过去，局限性MIBC主要依赖局部治疗，即根治性膀胱切除术或局部放疗。然而，单纯依靠手术或局部放疗的复发转移风险极高。临床数据显示，约有50%的局限性MIBC患者在仅接受局部治疗后，仍会面临远处转移的厄运。为了降低复发风险，医学界在上世纪80年代确立了术前新辅助化疗的地位，即在手术前使用以顺铂为基础的化疗方案，以期实现肿瘤降期和病理完全缓解（pCR）。
然而，在随后的近20年里，MIBC的系统性药物研发几乎陷入停滞。化疗的巨大副作用让许多高龄、肾功能不全或合并症较多的患者望而却步。这种疗法单一、毒性巨大的临床困局，直到免疫治疗的出现才被彻底打破。
免疫治疗破局：重塑围手术期辅助治疗新格局
免疫治疗最初在晚期尿路上皮癌中展现出持久的疗效和良好的耐受性。基于这一突破，科学家们迅速将免疫检查点抑制剂推向了疾病早期——即围手术期（术前新辅助和术后辅助治疗），以期根除微小残留病灶，延长患者的生存期。
在术后辅助治疗领域，两款重磅PD-1/PD-L1抑制剂已取得了里程碑式的成果：
- 纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）：基于CheckMate 274研究的卓越数据，美国FDA已批准其用于术后高复发风险尿路上皮癌的辅助治疗，显著延长了患者的无病生存期（DFS）。
- 帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）：在AMBASSADOR研究中同样展现出强劲的临床获益，为高危患者提供了坚实的术后屏障。
围手术期“黄金组合”：无铂化疗与新辅助免疫大放异彩
如果将免疫治疗与靶向、化疗或者新型ADC药物强强联手，效果会如何？最新的临床研究给出了令人振奋的答案。
首先是NIAGARA研究，该研究在传统的吉西他滨（健择, Gemcitabine）联合顺铂方案中，加入了PD-L1抑制剂度伐利尤单抗（英飞凡, Durvalumab）进行新辅助治疗，并在术后继续使用度伐利尤单抗。结果表明，这种夹攻式的围手术期免疫联合方案，相比单纯化疗显著提高了患者的病理完全缓解率（pCR）、无事件生存期（EFS）以及总生存期（OS）。
更为瞩目的是“无铂化疗”时代的来临。对于无法耐受顺铂的患者，KEYNOTE-905/EV-303和KEYNOTE-B15/EV-304两项III期临床研究，探索了靶向Nectin-4的ADC药物——维恩妥尤单抗（备思复, Enfortumab vedotin）联合帕博利珠单抗的“黄金搭档”。结果显示，这一非铂方案在新辅助和辅助治疗中均实现了极高的pCR率，并显著改善了EFS and OS，彻底改写了不耐受顺铂患者的治疗指南。
| 临床研究 | 核心治疗方案 | 适用人群 | 核心临床获益 |
|---|---|---|---|
| CheckMate 274 | 纳武利尤单抗辅助治疗1年 | 术后高复发风险MIBC患者 | 显著延长无病生存期（DFS） |
| NIAGARA | 度伐利尤单抗 + 吉西他滨 + 顺铂新辅助，术后度伐利尤单抗维持 | 适合顺铂化疗的MIBC患者 | 显著提升pCR率，显著改善EFS及总生存期（OS） |
| KEYNOTE-905 / KEYNOTE-B15 | 维恩妥尤单抗 + 帕博利珠单抗围手术期应用 | 不适合顺铂或接受无铂方案的MIBC患者 | 实现极高的pCR率，大幅延长EFS与OS，开启无铂新时代 |
如何保住膀胱？从“一刀切”走向精准器官保留
对于许多患者而言，切除膀胱意味着生活质量的断崖式下跌。如何在消灭肿瘤的同时保住器官，是当前临床研究的热点。目前，通过“经尿道膀胱肿瘤电切术（TURBT）+ 系统性药物治疗 + 精准评估”的联合路径，部分对系统治疗反应极佳的患者，正逐步实现安全保留膀胱的目标。多项正在进行的III期临床研究正积极引入免疫联合方案，探索由疗效响应驱动的个体化保膀胱路径，这将为MIBC患者保全尊严与生活质量带来决定性的改变。
ctDNA检测：如何利用液体活检精准指导术后治疗？
在围手术期，临床医生面临的最大挑战之一是：如何识别哪些患者已经通过手术彻底治愈，从而避免过度治疗；又有哪些患者体内仍有看不见的微小残留病灶（MRD），急需追加治疗？
循环肿瘤DNA（ctDNA）检测为这一难题提供了近乎完美的解决方案。在IMvigor011研究中，科学家们证实了ctDNA在术后辅助治疗中的关键指导作用。数据显示，对于术后ctDNA呈阳性（即可检测到微小病灶）的患者，及时接受术后辅助免疫治疗能够带来极其显著的总生存期（OS）获益。目前，若术后ctDNA检测为阳性，患者应毫不犹豫地启动辅助治疗；而对于ctDNA阴性的患者，是否可以采取“密切观察、暂不治疗”的策略，相关临床研究正在紧张求证中。
前沿药物可及性与居家安全管理指南
尽管纳武利尤单抗、帕博利珠单抗、度伐利尤单抗等药物已在我国陆续获批用于特定适应症，但针对MIBC的围手术期适应症以及新型ADC药物维恩妥尤单抗在部分地区的获批与医保落地仍存在时滞。许多急需救命新药的国内患者，常常面临“看得见、用不上”或“经济负担过重”的无奈现实。
同时，前沿疗法在带来生机的同时，也伴随着不容忽视的副作用。例如，免疫治疗可能引发免疫相关性肺炎、肠炎等；而ADC药物则可能导致严重的皮疹、末梢神经病变和血糖异常。患者在居家治疗期间，必须密切监测皮肤变化、手脚麻木感及呼吸状况。一旦出现异常，应立即联络专业医疗团队进行干预，切勿自行停药或调整剂量。
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【参考文献】
1. US Food and Drug Administration approves Opdivo (nivolumab) for the adjuvant treatment of patients with high-risk urothelial carcinoma. News release. Bristol Myers Squibb. August 20, 2021.
2. Powles T, Catto JWF, Galsky MD, et al. Perioperative durvalumab with neoadjuvant chemotherapy in operable bladder cancer. N Engl J Med. 2024;391(19):1773-1786. doi:10.1056/NEJMoa2408154
