化疗耐药、局部复发，面对极其罕见且恶性程度极高的骨未分化多形性肉瘤（UPS-B），患者真的无路可走吗？传统治疗方案大多照搬骨肉瘤的化疗模式，但其五年生存率却极低。当常规化疗大剂量泼洒却眼睁睁看着肿瘤一天天长大，如何打破这一抗癌绝境？
一、 认识骨未分化多形性肉瘤：预后极差的“化疗冷肿瘤”
未分化多形性肉瘤（UPS）是一种极具侵袭性的恶性肿瘤，可发生于软组织或骨骼。相比于软组织未分化多形性肉瘤（UPS-S），发生于骨骼的骨未分化多形性肉瘤（UPS-B）更为罕见，且对化疗的敏感性极低，临床预后极差。目前，临床上对UPS-B尚未形成统一的最佳治疗标准，多数情况下参照骨肉瘤方案采用手术、多药联合化疗及放疗。然而，其生存数据令人痛心。
| 疾病类型 | 五年生存率 | 化疗敏感性 | 免疫治疗（ICIs）应答表现 |
|---|---|---|---|
| 骨未分化多形性肉瘤（UPS-B） | 约 7.3% | 极低 | 传统治疗效果差，但若具备高PD-L1和TMB-H特征则高度敏感 |
| 骨肉瘤 | 约 77% | 中等至高等 | 反应甚微，容易产生免疫耐药 |
| 软组织未分化多形性肉瘤（UPS-S） | 相对较高 | 中等 | 敏感性好，客观缓解率（ORR）可达 23% |
从上表对比可以看出，UPS-B的五年生存率远远低于普通骨肉瘤，是一种亟需突破性疗法的极难治性肿瘤。如何将这种“冷肿瘤”点燃？科学家们将目光投向了免疫检查点抑制剂与放射治疗的联合应用。
二、 破局方案：新辅助放疗如何“联手”免疫治疗击碎耐药？
免疫检查点抑制剂（ICIs）通过阻断PD-1/PD-L1通路，能够重新激活患者自身的免疫细胞去攻击癌细胞。然而，骨肉瘤和部分骨骨源性肉瘤具有复杂的免疫微环境，单独使用免疫药物效果往往受限。为了克服这一难题，“放疗联合免疫”的新辅助治疗模式应运而生。
放射治疗（放疗）不仅能够直接杀伤局部的肿瘤细胞，更能起到“免疫放大器”的作用：放疗能促使肿瘤细胞释放大量的肿瘤相关抗原，并改善局部的微环境，从而吸引更多的免疫细胞聚集。这种协同作用不仅能增强局部控制力，甚至能引发“远端效应”，抑制全身的微转移灶。多项针对软组织未分化多形性肉瘤（UPS-S）的研究（如SARC032研究）已证实，放疗联合帕博利珠单抗（可瑞达, Pembrolizumab）新辅助治疗，可将患者的2年无病生存率从 53% 显著提升至 70%。那么，这一策略能否复制到更为顽固的骨未分化多形性肉瘤（UPS-B）上？
三、 经典病例：化疗难治性局部复发患者的逆转奇迹
近期，《Frontiers in Oncology》报道了一例令人振奋的真实临床病例，为难治性骨未分化多形性肉瘤患者带来了全新的希望。
1. 绝境：传统化疗接连失败
一名 61 岁的男性患者，2021 年因左髂骨巨大破坏性肿块（11.0×12.0×10 cm）就诊，病理确诊为骨未分化多形性肉瘤（UPS-B）。起初，患者接受了多柔比星（阿霉素, Doxorubicin）联合顺铂（Cisplatin）的诱导化疗，但治疗期间并发了急性肾损伤以及严重的血栓栓塞事件（肺栓塞），且复查显示肿瘤反而在进行性增大。随后，患者不得不接受了极为痛苦的左半骨盆切除术。
然而噩梦并未结束，术后仅 4 个月，盆腔MRI便证实肿瘤局部复发。医疗团队尝试采用大剂量异环磷酰胺（Ifosfamide）进行二线化疗。在完成了 4 个周期的艰难折腾后，影像学评估显示肿瘤不仅没有缩小，反而从 2.7 cm增大至 3.4 cm，宣告二线化疗彻底失败。
▲图1 患者检查和治疗的先后顺序
2. 探寻生机：基因检测锁定高免疫原性
在无路可退的关头，医疗团队对患者的实体瘤标本进行了下一代测序（NGS）基因检测。结果显示，虽然患者的错配修复蛋白（MMR）功能完整（图3），但肿瘤具有以下极其关键的免疫治疗获益特征：
- PD-L1 表达极高：肿瘤比例评分（TPS）高达 90%！
- 高肿瘤突变负荷（TMB-H）：携带包括SMARCA4、POLE、STK11在内的多种致癌基因突变，提示肿瘤具有极高的免疫原性，容易被免疫细胞识别。
▲表1 实体瘤基因检测
▲图3 错配修复（MMR）蛋白免疫组化染色显示，在 200 倍放大倍率下，所有四种标记物均保留了核表达
3. 奇迹诞生：新辅助放免联合斩草除根
基于上述分子生物学特征，多学科专家果断改变策略，为患者制定了大分割放射治疗（15次分割，总剂量42.75 Gy）同步联合帕博利珠单抗（每3周一次，共3个周期）的新辅助治疗方案。
这次，患者不仅对该方案耐受性极佳，未出现任何明显毒副反应。更令人欣喜的是，2022 年 6 月进行手术切除后，最终病理结果（图2B）显示：病灶内的肿瘤细胞坏死率大于 99%，未发现任何明确的存活肿瘤细胞，达到了完全病理缓解（pCR）！
▲图2 治疗前后的代表性病理切片
术后，患者继续完成了为期一年的帕博利珠单抗单药辅助治疗。截至 2024 年 5 月的最后一次随访（长达 24 个月），患者不仅生活质量良好，且全身影像学检查未见任何复发或转移迹象。
四、 深度解读：哪些肉瘤患者可以复制这个成功方案？
这个成功的案例打破了“骨源性肉瘤对免疫治疗不敏感”的传统认知。但主编必须提醒大家，并非所有的骨肉瘤或UPS-B患者都能直接套用此方案。精准医疗时代，寻找正确的生物标志物是成功的先决条件：
- 高PD-L1表达与高TMB（TMB-H）：这是本例患者获得完全缓解的最强催化剂。如果您的基因检测报告中提示这二者为阳性，应高度关注免疫治疗的机会。
- 特定基因突变：研究表明，SMARCA4和POLE基因的突变往往与更佳的免疫治疗应答相关。这些突变可以通过全面的大panel NGS基因检测发现。
- 三级淋巴结构（TLS）：近年来的肉瘤免疫研究（如PEMBROSARC试验）表明，肿瘤内部是否存在TLS或高度炎症表型，是预测帕博利珠单抗等药物疗效的重要风向标。筛选TLS阳性的患者，其免疫治疗的客观缓解率可从 2.4% 大幅提升至 30%。
五、 居家管理：患者接受免疫联合放疗的副作用应对与日常护理
在新辅助放免联合治疗及后续的一年免疫维持治疗期间，居家管理与副作用的早期干预是保障治疗不中断的关键：
- 皮肤反应：本案中患者在维持治疗期间出现了轻度的1级皮疹。居家时应避免抓挠，使用温水沐浴，避免使用刺激性肥皂，并在医生指导下局部涂抹外用弱效类固醇乳膏。
- 放疗后皮肤护理：放疗区域的皮肤在治疗期间可能出现发红、脱屑。切勿自行涂抹不明成分的偏方，应保持局部干燥，穿着宽松纯棉衣物，避免阳光直射放疗区域。
- 防范免疫性炎症：免疫治疗可能引起免疫性肺炎、肠炎等罕见但严重的副作用。若在家中出现突发的发热、干咳、气短或严重的腹泻，必须第一时间联系主治医生。
- 营养支持与心理调节：UPS-B治疗周期长，患者经历过大手术和化疗失败，心理压力极大。家属应给予积极的心理疏导。饮食上应以高蛋白、高维生素、易消化的食物为主，避免因化疗损伤引起的胃肠道不适。
六、 药物可及性与MedFind的守护
尽管帕博利珠单抗已在国内获批上市，但在骨未分化多形性肉瘤（UPS-B）等罕见肉瘤亚型中，该方案仍属于超说明书用药或前沿探索，患者在医院获取药物或申请医保报销时往往面临重重阻碍，甚至可能遇到药物供应紧张的困境。此外，纳武利尤单抗（欧狄沃, Nivolumab）和伊匹木单抗（逸沃, Ipilimumab）等免疫联合治疗新方案在国内的获取渠道和适应症覆盖也存在差异。
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【参考文献】
Patel BA, Smith JT, Wangsiricharoen S, Wang W-L, Lin PP, Farooqi A, Nassif Haddad EF, Ummed K, Mericli AF, Adelman DM, Livingston JA and Conley AP (2026) Case Report: Complete response to the concurrent neoadjuvant radiation therapy and pembrolizumab in a locally recurrent, chemotherapy-refractory undifferentiated pleomorphic sarcoma of bone. Front. Oncol. 16:1645629. doi: 10.3389/fonc.2026.1645629
