多发性骨髓瘤多线治疗后又进展，BCMA治疗用过或排不上CAR-T，下一步还能怎么办？GPRC5D靶向双特异性抗体正在成为复发难治多发性骨髓瘤患者的重要选择，其中塔奎妥单抗（拓立珂, Talquetamab）的真实世界数据、独特副作用和CAR-T桥接价值，直接关系到患者能否安全撑到下一次有效治疗。
对患者和家属而言，塔奎妥单抗最值得关注的不是“新不新”，而是三个问题：它在真实世界中到底能维持多久？副作用是否比BCMA双抗更麻烦？如果准备做CAR-T，它能不能作为桥接治疗降低肿瘤负荷？
塔奎妥单抗为何重要
复发难治多发性骨髓瘤的治疗，过去几年主要围绕三个方向展开：蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗，以及后续的BCMA靶向治疗。很多患者在接受硼替佐米（万珂, Bortezomib）、来那度胺（瑞复美, Lenalidomide）、泊马度胺（Pomalidomide）、卡非佐米（凯洛斯, Carfilzomib）、达雷妥尤单抗（兆珂, Daratumumab）等药物后，仍会进入“可选方案越来越少”的阶段。
塔奎妥单抗的价值在于：它不打BCMA，而是靶向GPRC5D。这意味着部分既往接受过BCMA CAR-T、BCMA双特异性抗体或其他BCMA治疗的患者，理论上仍可能通过GPRC5D通路获得新的免疫治疗机会。
GPRC5D靶点是什么
GPRC5D是一种在多发性骨髓瘤细胞上高表达的靶点。塔奎妥单抗属于双特异性T细胞接合器，一端识别骨髓瘤细胞上的GPRC5D，另一端结合T细胞表面的CD3，把患者自身T细胞“拉到”肿瘤细胞旁边，促使T细胞释放杀伤信号。
这种机制的优点是不需要像CAR-T一样等待复杂的个体化制备，很多情况下可作为现货型免疫治疗使用；缺点是T细胞被激活后，可能出现细胞因子释放综合征，也就是CRS，同时由于GPRC5D在部分上皮相关组织也有表达，患者可能出现味觉、口腔、皮肤、指甲和体重下降等较有特色的不良反应。
真实世界疗效如何
临床试验能告诉我们药物在严格筛选人群中的表现，真实世界数据则更接近患者在日常诊疗中的情况。来自TriNetX数据库的多机构真实世界研究纳入约426例接受塔奎妥单抗治疗的患者，报告了总体生存和无进展生存数据。
| 评估指标 | 6个月数据 | 12个月数据 | 对患者的意义 |
|---|---|---|---|
| 总生存率OS | 86% | 70% | 提示相当一部分后线患者可在治疗后维持生存获益 |
| 无进展生存率PFS | 56% | 45% | 提示部分患者可获得较持久疾病控制，但仍存在进展风险 |
这些数据需要谨慎解读。真实世界研究不是随机对照试验，患者既往治疗线数、肿瘤负荷、肾功能、骨髓储备、感染风险、是否接受过BCMA治疗等因素都会影响结局。但对于已经多线失败的复发难治患者而言，12个月总生存率70%和12个月无进展生存率45%，说明塔奎妥单抗并非只是“理论选择”，而是已有真实世界应用基础。
副作用为何更特殊
患者常问：塔奎妥单抗和特立妥单抗（泰立珂, Teclistamab）都是双抗，副作用一样吗？答案是不完全一样。
特立妥单抗等BCMA靶向双抗的典型问题主要集中在早期CRS、血细胞减少和感染风险；塔奎妥单抗除这些免疫治疗共有风险外，还会因GPRC5D在上皮相关组织的表达，带来更有辨识度的不良反应，例如味觉改变、口腔干燥、皮肤脱屑、指甲异常和体重下降。
| 不良反应类型 | 塔奎妥单抗常见关注点 | 家庭观察重点 |
|---|---|---|
| CRS | 发热、寒战、低血压、缺氧，真实世界多为低级别 | 首次递增给药期严密监测体温、血压、呼吸和精神状态 |
| ICANS | 免疫效应细胞相关神经毒性，可表现为意识、语言、书写或行为改变 | 出现嗜睡、说话异常、抽搐、意识不清需立即就医 |
| 感染 | 免疫功能受抑后感染风险上升 | 发热、咳嗽、尿痛、腹泻、皮肤红肿不可拖延 |
| 体重下降 | 6个月平均体重下降约7公斤 | 每周记录体重，提前营养干预 |
| 味觉和口腔问题 | 食欲下降、味觉减退、口干、口腔不适 | 选择高蛋白、少刺激、易吞咽食物，必要时营养科介入 |
| 皮肤和指甲问题 | 皮肤干燥、脱屑、指甲脆裂或改变 | 保湿、防裂、避免自行拔甲或处理感染灶 |
CRS应该怎么处理
真实世界数据中，塔奎妥单抗相关CRS报告率约54%，其中约47%为1级，约6%为2级；ICANS发生率约10%。约41%的患者接受过托珠单抗（雅美罗, Tocilizumab），约18%的患者接受过糖皮质激素治疗。
CRS并不等同于普通发烧。双抗启动后出现发热，尤其合并血压下降、氧饱和度下降、明显乏力或意识变化时，需要按免疫治疗相关毒性处理。患者不应自行服用退烧药后在家观察过久，更不应把早期CRS误认为“感冒”。
预防性托珠单抗是当前值得关注的管理策略。有研究显示，双抗治疗开始时使用一剂预防性托珠单抗，可将CRS发生率降至约15%至20%，且几乎均为1级。不过，是否预防使用托珠单抗，涉及适应证、医疗机构流程、医保或保险支付、感染风险评估等问题，必须由血液肿瘤专科医生决定。
体重下降不能忽视
塔奎妥单抗治疗中的体重下降非常值得提前干预。真实世界数据提示，患者6个月平均体重下降约7公斤，临床上也可见10至15磅甚至7至8公斤的下降。对于本来就贫血、骨痛、肾功能受损或长期化疗后体能下降的骨髓瘤患者，体重继续下降会直接影响治疗耐受性。
居家营养管理要点
- 每周固定时间称体重：连续下降应尽快告知医生，不要等到明显消瘦才处理。
- 优先保证蛋白质：鸡蛋、鱼、禽肉、奶制品、豆制品可根据肾功能和医生建议调整。
- 少量多餐：味觉改变明显时，不必强求三餐，可改为每天5至6次小餐。
- 增加能量密度：在可耐受前提下使用营养补充剂、坚果酱、橄榄油、奶昔等提高热量。
- 口腔不适先处理：口干、溃疡、疼痛会显著影响进食，应尽早找医生开具局部护理方案。
- 必要时营养科介入：短期内体重下降超过5%，或进食明显不足，应主动要求营养评估。
感染风险怎么防
真实世界数据中，感染发生率报告为27%，其中3级感染约18%。这个数字不能让患者掉以轻心，因为多发性骨髓瘤本身会削弱免疫功能，既往多线治疗也可能导致骨髓储备下降、免疫球蛋白降低和中性粒细胞减少。
感染管理的核心不是“完全不出门”，而是把风险控制在可管理范围内。患者应与医生确认是否需要抗病毒、抗菌或抗真菌预防，是否需要免疫球蛋白替代，是否需要接种灭活疫苗，以及发热时的就诊路径。
出现这些情况立即就医
- 体温达到或超过38℃，尤其发生在双抗递增给药期或治疗早期。
- 咳嗽、气促、胸痛、血氧下降或痰量明显增加。
- 腹泻不止、尿痛、尿频、腰痛或尿液异常。
- 皮肤破溃、红肿热痛、指甲周围流脓。
- 意识模糊、说话含糊、异常嗜睡、抽搐或行为改变。
能否桥接CAR-T
塔奎妥单抗越来越多被用于CAR-T前的桥接治疗。桥接治疗的目标不是“替代CAR-T”，而是在等待CAR-T制备、排期或回输前，尽量降低肿瘤负荷，减少疾病快速进展导致失去CAR-T机会的风险。
CAR-T治疗前肿瘤负荷越高，发生CRS和ICANS等毒性的风险通常越高。因此，医生往往希望在CAR-T回输前先做细胞减灭。对于已经用过多种后线药物的患者，如果还能找到一个响应率较高、且靶点不与计划回输CAR-T完全重叠的治疗方式，就具有重要现实意义。
在实际策略上，部分医生倾向于先采集T细胞，再使用塔奎妥单抗桥接。这样做的逻辑是：尽量采集尚未接受T细胞重定向治疗影响的T细胞，随后再利用塔奎妥单抗控制疾病，为CAR-T回输争取时间和更好的身体状态。
治疗顺序怎么选
复发难治多发性骨髓瘤的治疗顺序，没有一个适合所有人的固定模板。是否选择塔奎妥单抗，通常取决于以下因素：
- 既往治疗暴露：是否已使用蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、抗CD38单抗、BCMA CAR-T或BCMA双抗。
- 当前肿瘤负荷：M蛋白、游离轻链、骨髓浆细胞比例、髓外病灶、肾功能和骨病情况。
- 感染基础风险：中性粒细胞水平、免疫球蛋白水平、既往严重感染史。
- 体能和营养状态：体重下降、白蛋白水平、食欲、吞咽和口腔状态。
- CAR-T计划：是否已排队、是否完成T细胞采集、预计等待周期多长。
- 药物可及性：所在地区是否获批、医院是否具备给药和CRS处理能力、支付和供药周期是否可承受。
如果患者已经接受过多线标准治疗，尤其已经暴露于硼替佐米、来那度胺、泊马度胺、卡非佐米和达雷妥尤单抗等药物，而仍需尽快寻找后线免疫治疗，塔奎妥单抗应被纳入与医生讨论的清单。
联合治疗值得期待吗
塔奎妥单抗并不只是在单药场景中被研究。TRIMM-2研究探索了塔奎妥单抗联合达雷妥尤单抗治疗复发或难治多发性骨髓瘤。另有研究关注塔奎妥单抗与特立妥单抗等药物的组合。
一个值得注意的现象是，部分联合方案中报告的某些不良反应似乎低于单药使用时的表现，但原因仍需更多研究解释。对患者而言，不能简单理解为“联合一定更安全”或“联合一定更强”。联合治疗往往意味着更复杂的免疫抑制、更高的感染管理要求和更严格的监测。
价格医保和购买痛点
塔奎妥单抗这类前沿抗癌药，患者最现实的痛点通常不是“知不知道”，而是“能不能用上”。不同国家和地区的获批时间、适应证表述、医院准入、医保覆盖、商业保险支付和药品供应节奏可能不同。即使药物已经在部分地区上市，患者也可能遇到院内无药、等待周期长、跨地区就医困难或支付路径不清晰等问题。
需要特别提醒：双特异性抗体不是普通口服靶向药，启动治疗通常需要具备CRS和ICANS识别处理能力的医疗团队。患者不应自行购买后脱离专科医生使用。真正安全的可及性方案，必须同时解决三个环节：药品来源合规、用药方案清楚、毒性处理路径明确。
患者问诊前准备什么
复发难治多发性骨髓瘤患者在咨询塔奎妥单抗或CAR-T桥接方案前，建议整理以下资料，这会显著提高医生判断效率：
- 确诊时分型、ISS或R-ISS分期、细胞遗传学风险，如del17p、t(4;14)、1q扩增等。
- 既往所有治疗线数，包括每线方案、起止时间、最佳疗效和进展时间。
- 是否接受过自体移植、异基因移植、BCMA CAR-T、BCMA双抗或抗体偶联药物。
- 最近一次骨髓检查、M蛋白、免疫固定电泳、游离轻链、血常规、肾功能、钙、白蛋白和β2微球蛋白。
- 是否存在髓外病灶、浆细胞白血病倾向、严重骨痛或脊髓压迫风险。
- 近期感染史、免疫球蛋白水平、乙肝和其他病毒筛查结果。
- 当前体重变化、食欲、口腔症状、皮肤指甲问题和日常活动能力。
什么时候考虑MedFind
当治疗进入多线复发阶段，信息差本身就可能影响治疗窗口。塔奎妥单抗、特立妥单抗、CAR-T以及后续联合方案的选择，涉及靶点、既往用药、等待周期、不良反应管理和药物可及性，单靠碎片化搜索很难做出稳妥判断。
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后线治疗最怕两件事：一是错过有效药物，二是用药前没有准备好风险管理。把药物、方案和可及性同时看清楚，患者才更有机会把下一次治疗变成真正可执行的选择。
【参考文献】
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