CAR-T细胞疗法作为近年来肿瘤治疗领域的一项突破性进展，为众多血液系统恶性肿瘤患者带来了治愈的希望。然而，伴随其强大抗癌能力而来的，是复杂且有时致命的副作用，如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些副作用无疑给患者和家属带来了巨大的身心压力和治疗顾虑。可喜的是，医学界对CAR-T毒性管理的理解正不断深化。在备受瞩目的2026年Tandem会议上，纽约长老会医院研究员、知名肿瘤学专家Yan Leyfman博士，分享了CAR-T毒性管理的前沿洞察，明确指出CAR-T细胞疗法的毒性并非单一事件，而是一系列生物学上截然不同的综合征，其发生是时间演变的序列。这一全新认知标志着CAR-T毒性管理正从“一刀切”的模式转向更精准、更个性化的干预策略，预示着患者将迎来更安全、更有效的CAR-T治疗体验。
CAR-T细胞疗法：希望与挑战并存
CAR-T细胞疗法，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过基因工程改造患者自身的T细胞，使其能够精准识别并攻击癌细胞。这项创新技术在治疗复发/难治性淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤方面取得了令人瞩目的成就，甚至让部分晚期患者获得了长期缓解乃至临床治愈。然而，作为一种强大的免疫疗法，CAR-T在清除癌细胞的同时，也可能激活过度免疫反应，引发一系列严重的副作用，如发热、低血压、器官功能障碍，甚至是神经系统症状。这些不良反应曾是限制CAR-T广泛应用的主要障碍之一，也让许多患者在面对CAR-T带来的希望时，同时背负着对未知风险的恐惧。
2026 Tandem会议重磅发布：CAR-T毒性管理新篇章
2026年Tandem会议聚焦于细胞和基因疗法的前沿进展，Leyfman博士的发言无疑为CAR-T毒性管理领域注入了新的活力。他强调，未来的CAR-T相关不良事件缓解策略将围绕以下几个关键领域展开：
第一道防线：细胞因子释放综合征（CRS）的风险模型
细胞因子释放综合征（CRS）是CAR-T治疗最常见且最受关注的副作用之一。简而言之，当CAR-T细胞在体内大量杀伤肿瘤细胞时，会释放出大量的炎性介质（细胞因子），引发全身性的炎症反应，其症状类似重度流感或败血症，可表现为高热、寒战、低血压、心律失常甚至多器官功能衰竭。Leyfman博士指出，CRS的发生发展并非随机，而是受多种因素影响，形成一个复杂的风险模型：
- 产品设计：不同的CAR-T产品，其嵌合抗原受体的结构、T细胞的激活和增殖特性均不同，这直接影响了细胞因子释放的模式和强度。例如，针对复发/难治性急性淋巴细胞白血病（R/R ALL），临床数据显示，奥贝卡塔根·奥托利尤塞尔（obecabtagene autoleucel，商品名Aucatzyl）和布雷舒卡塔根·奥托利尤塞尔（brexucabtagene autoleucel，商品名Tecartus）这两种CAR-T产品在CRS的发生率上可能存在差异，为医生在权衡疗效与安全性时提供了重要参考。
- 肿瘤负荷：患者体内肿瘤细胞数量越多，CAR-T细胞被激活并杀伤的细胞越多，细胞因子释放也可能越剧烈，从而增加CRS的风险。
- 靶点抗原：CAR-T细胞所识别的肿瘤表面抗原（如CD19、BCMA等），以及这些抗原在正常组织中的表达情况，也可能影响CRS的严重程度。
- 宿主免疫储备：患者自身的免疫系统状况、基础疾病和前期治疗史，都会影响其对CAR-T治疗及后续免疫反应的承受能力。
理解这些影响因素，有助于医生在CAR-T治疗前对患者进行更全面的风险评估，并选择最适合患者的CAR-T产品和个性化治疗方案。如今，CAR-T的选择不再仅仅基于疗效，而是将毒性管理提升到同等重要的地位。
深入解析：免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的多面性
除了CRS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）是CAR-T治疗的另一个主要并发症，可表现为意识障碍、谵妄、失语、癫痫发作甚至脑水肿等神经系统症状。在2026年Tandem会议上，费城儿童医院的Caroline DiOrio博士提出，ICANS并非单一实体，而是一个“伞状表型”，这意味着尽管患者表现出类似的神经毒性症状，但其背后的发病机制可能各不相同。这一重要观点对ICANS的临床管理具有深远意义：
- 告别“一刀切”：如果ICANS由不同的机制驱动，那么传统的“一刀切”式地加大糖皮质激素剂量可能不是最优的治疗方案，甚至可能带来不必要的副作用。
- 靶向治疗ICANS：未来的ICANS管理将更侧重于：
- 表型分类：根据患者具体的神经系统表现和特征，进行更精细的ICANS亚型分类。
- 生物标志物指导：通过检测特定的生物标志物（如血清或脑脊液中的细胞因子、趋化因子、神经元损伤标记物等），来揭示ICANS的潜在机制。
- 个性化抗炎策略：基于对ICANS表型和机制的深入理解，采取更具靶向性的抗炎药物或免疫调节剂进行干预，从而提高治疗效果，减少不良反应。
通过这种精准的策略，有望最大限度地减轻ICANS对患者生活质量和治疗进程的影响。
不容忽视的威胁：免疫效应细胞相关噬血细胞综合征样疾病（IEC-HS）
免疫效应细胞相关噬血细胞综合征样疾病（IEC-HS）是CAR-T治疗后一种不常被识别但可能极其严重的并发症，其临床表现与噬血细胞综合征（HLH）相似，可导致持续发热、脾大、肝功能异常、血细胞减少等，甚至危及生命。Leyfman博士强调，IEC-HS在多发性骨髓瘤和慢性淋巴细胞白血病患者中可能发生，其特殊的病理生理机制可能使得目前基于托珠单抗（tocilizumab，商品名Actemra）的CRS管理算法不足以应对。
- 传统方案的局限：托珠单抗作为IL-6受体抑制剂，在治疗CRS方面效果显著，但对于IEC-HS，仅抑制IL-6可能无法完全阻断其复杂的炎症级联反应。
- 新希望：阿那白滞素与鲁索替尼的潜力：针对IEC-HS，会议提出了新的缓解策略，包括使用阿那白滞素（anakinra，商品名Kineret）和鲁索替尼（ruxolitinib，商品名Jakafi）。阿那白滞素是一种IL-1受体拮抗剂，而鲁索替尼是JAK抑制剂，这两种药物通过靶向不同的炎症通路，可能比单纯的IL-6抑制剂更能有效地控制IEC-HS的进展，为患者带来更理性的治疗选择。
长期风险考量：细胞减少症与感染
CAR-T治疗的安全性考量不仅限于急性期的CRS和ICANS，还包括长期的不良事件管理。
- 精准预测：细胞减少症： CAR-T治疗可能导致持续性的血细胞减少，尤其是严重的中性粒细胞减少症，这会显著增加患者感染的风险。会议指出，CAR-HEMATOTOX标准有望帮助临床医生在细胞疗法前预测患者出现长期严重中性粒细胞减少症的风险。这种早期预测能力对于制定预防性感染管理策略，如预防性抗生素使用和升白治疗，至关重要，能够有效降低感染并发症的发生率。
- 感染管理新突破：普利替韦的潜力： 免疫功能低下是CAR-T治疗后的常见问题，患者易感染病毒，特别是疱疹病毒。III期临床试验（NCT03073967）数据显示，针对免疫功能受损患者的难治性单纯疱疹病毒（HSV）感染，新药普利替韦（pritelivir）相比研究者选择的治疗方案，表现出更优越的疗效。这表明普利替韦可能有助于将HSV感染的治疗从住院转向门诊管理，减少了患者住院时间和治疗毒性，并最大限度地减少了对CAR-T细胞治疗计划的干扰，从而提高了患者的生活质量和治疗依从性。
个性化时代：CAR-T毒性管理的未来展望
Leyfman博士的总结清晰地描绘了CAR-T毒性管理未来发展的方向：从过去“一刀切”的标准化方法，逐步转向基于具体“表型”和“发病机制”的个性化干预。这意味着医生将能够更精准地识别不同患者的毒性风险，更深入地理解每种副作用的独特生物学基础，并根据这些信息量身定制治疗策略。这种转变不仅能有效降低CAR-T治疗的风险和副作用，提升患者的治疗安全性和耐受性，更重要的是，它将帮助更多符合条件的癌症患者勇敢迈出CAR-T治疗的关键一步，争取更好的治疗效果和生存质量。
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- Valtis YK, Sandhu K, Faramand R, et al. Patient characteristics, toxicity, and response after real world administration of obecabtagene autoleucel and brexucabtagene autoleucel for R/R ALL: A ROCCA analysis. Presented at: 2026 Tandem Meetings; February 4-7, 2026; Salt Lake City, UT. Presentation 32.
- DiOrio C. CRS & ICANS. Presented at: 2026 Tandem Meetings; February 4-7, 2026; Salt Lake City, UT.
- Papanicolaou G, Avery R, Workowski K, et al. Pritelivir demonstrated superior efficacy compared to investigator’s choice treatment for refractory herpes simplex virus infections in immunocompromised patients: PRIOH-1, phase 3 safety and efficacy. Presented at: 2026 Tandem Meetings; February 4-7, 2026; Salt Lake City, UT. Presentation LBA-3.
