对于晚期结直肠癌患者而言，如何选择最有效的治疗方案、精准监测疗效并及时应对耐药，是摆在患者和家属面前的巨大挑战。在众多肿瘤类型中，HER2阳性结直肠癌虽然占比较小，但其独特的生物学行为和对靶向治疗的潜在响应，使其成为精准医学领域的重要突破口。近年来，针对HER2靶点的双抗体联合方案——帕妥珠单抗（Pertuzumab）联合曲妥珠单抗（Trastuzumab），在HER2阳性结直肠癌中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性。然而，如何在临床实践中更早、更准确地评估治疗效果，并揭示耐药的秘密，一直是医学界努力探索的方向。循环肿瘤DNA（ctDNA）液体活检技术应运而生，为解决这些难题带来了新的希望。
本篇深度科普文章，将基于一项重要临床试验MyPathway的研究数据，为您详细解读ctDNA在HER2阳性结直肠癌诊疗中的应用价值。我们将探讨ctDNA检测HER2扩增与传统组织检测的一致性，分析ctDNA动态变化如何预测患者的治疗疗效和生存预后，并深入剖析ctDNA如何帮助我们揭示针对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗的原发性及获得性耐药机制。无论您是患者、家属还是医学专业人士，MedFind都致力于为您提供最新、最权威的抗癌资讯和药物信息，帮助您在抗癌路上少走弯路，做出更明智的决策。
HER2阳性结直肠癌：精准治疗的新希望
HER2在结直肠癌中的作用与挑战
HER2，也称为ERBB2，是一种在细胞表面发现的受体酪氨酸激酶，在正常细胞生长和发育中发挥关键作用。然而，当HER2基因发生扩增或蛋白过度表达时，它就像一个被“打开”的生长开关，会过度刺激癌细胞的增殖、扩散和存活，从而促进肿瘤的发生和发展。在乳腺癌和胃癌中，HER2阳性早已被确认为重要的靶点，并有多种靶向药物获批上市。
在所有实体肿瘤中，HER2扩增或过表达的发生率约为2%~3%，而在结直肠癌中，这一比例相对较低，约为3%~5.8%。虽然比例不高，但对于这部分HER2阳性的结直肠癌患者来说，HER2却是潜在的“命门”。这意味着他们有机会通过针对HER2的靶向治疗，获得比传统化疗更好的疗效。然而，如何准确识别这些患者，并理解他们对治疗的反应和耐药机制，一直是临床上面临的挑战。
靶向HER2双抗药物：帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的作用机制
帕妥珠单抗和曲妥珠单抗是两种针对HER2蛋白的单克隆抗体。它们通过不同的作用机制协同作战，更全面地阻断HER2信号通路：
- 曲妥珠单抗（Trastuzumab）主要结合在HER2受体的细胞外结构域IV，能有效抑制HER2的过表达，阻止癌细胞的生长信号。
- 帕妥珠单抗（Pertuzumab）则结合在HER2受体的细胞外结构域II，这个区域是HER2与其他HER家族受体（如HER1、HER3、HER4）形成异二聚体（相互结合）的关键部位。通过阻断异二聚体的形成，帕妥珠单抗能够更有效地抑制信号传导，进一步增强曲妥珠单抗的抗肿瘤作用。
简而言之，它们就像两把不同的“锁”，分别锁住HER2受体的不同“开关”，从而更彻底地“关闭”癌细胞的生长信号。这种双重阻断策略，在HER2阳性肿瘤（如乳腺癌）中已被证实能显著提高疗效，并逐渐被应用于HER2阳性结直肠癌的治疗。
液体活检的革命：ctDNA如何改变结直肠癌诊疗格局？
什么是ctDNA液体活检？为何它如此重要？
传统的肿瘤基因检测通常需要通过手术或活检获取肿瘤组织，这不仅是有创性的，而且可能受限于肿瘤的异质性（不同部位的癌细胞可能基因不同）和样本获取的难度。而“液体活检”技术，尤其是循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，为肿瘤诊断和监测带来了革命性的改变。
ctDNA是指从肿瘤细胞中释放到血液循环中的DNA片段。当肿瘤细胞死亡或凋亡时，它们的DNA会释放到血液中。通过采集患者的血液样本，科学家可以检测这些微量的ctDNA，从而分析肿瘤的基因突变、扩增等变异情况。这种方法具有以下显著优势：
- 非侵入性：只需抽取少量静脉血，大大减轻患者痛苦。
- 实时动态监测：肿瘤基因组是不断进化的，ctDNA可以更频繁地采集，实时反映肿瘤基因组的变化，有助于医生及时调整治疗方案。
- 全面性：血液中可能含有来自全身不同肿瘤病灶的ctDNA，能更全面地反映肿瘤的异质性，克服单次组织活检的局限。
- 早期疗效评估与耐药检测：ctDNA水平的下降常预示着治疗有效，而新出现的基因变异则可能是肿瘤产生耐药性的信号。
ctDNA检测HER2扩增的准确性与挑战
MyPathway试验的这项研究，重点探讨了在HER2扩增型结直肠癌患者中，ctDNA检测HER2（ERBB2）扩增与传统组织检测结果的一致性。研究发现，在42例患者中，69%（29例）的患者在治疗起始时（C1D1）的ctDNA中检测到了ERBB2扩增。尽管这一比例令人鼓舞，表明大部分患者可以通过ctDNA检测发现HER2扩增，但并非所有组织HER2阳性的患者都能在ctDNA中检测到扩增。这可能涉及以下因素：
- 肿瘤负荷：研究表明，ctDNA中ERBB2扩增的检测率与肿瘤负荷（通过ctDNA的平均变异等位基因频率VAF和癌胚抗原CEA水平评估）呈正相关。这意味着，如果肿瘤负荷较低，释放到血液中的ctDNA量少，可能导致检测结果为阴性。
- 肿瘤异质性与基因组进化：肿瘤在治疗过程中可能会发生基因组进化，此外，本研究使用的组织样本多为存档样本，与血浆样本采集时可能存在时间差，这都可能导致ctDNA与组织检测结果不完全一致。
- 检测技术灵敏度：尽管Guardant360是广泛验证的检测平台，但不同检测平台的灵敏度和入组标准差异，也会影响检测率。
这项研究提示我们，ctDNA在HER2阳性结直肠癌的诊断中具有重要价值，但目前仍建议结合组织检测，以确保不遗漏任何HER2扩增的患者，从而最大程度地为患者争取靶向治疗的机会。
MyPathway临床研究深度解析：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的疗效与ctDNA监测价值
MyPathway研究背景与设计
MyPathway（NCT02091141）是一项开放标签、非随机、多中心、多篮子的2a期临床试验，旨在评估靶向药物在多种HER2阳性肿瘤中的疗效。本研究从MyPathway试验中筛选出85例经确认存在ERBB2扩增和/或HER2过表达的结直肠癌患者，其中42例患者在治疗前（C1D1）和治疗期间（C3D1及肿瘤进展时）进行了血浆ctDNA检测。这些患者接受了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的治疗方案，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
研究的主要目的包括：
- 评估治疗前ctDNA检测结果与肿瘤组织检测结果的一致性。
- 分析ctDNA动态变化与治疗疗效（根据RECIST 1.1标准评估）及患者生存预后（PFS和OS）的关联。
- 评估基线时共存的基因组变异对治疗疗效的影响。
- 筛选肿瘤进展时出现的新发基因变异，揭示耐药机制。
这项研究为理解ctDNA在HER2阳性结直肠癌治疗决策中的作用提供了宝贵的数据。
ctDNA在治疗前后的动态变化与预后关联
研究深入分析了ctDNA的动态变化如何反映治疗效果，并与患者的生存期相关联。
- ctDNA与肿瘤负荷：研究发现，治疗前ctDNA的平均变异等位基因频率（VAF）可以作为肿瘤负荷的替代指标。VAF代表了血液中肿瘤DNA所占的比例，VAF越高通常提示肿瘤负荷越大。更重要的是，基线时平均VAF较低的患者，其无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）显著更长。
- 分子学缓解与临床预后：分子学缓解是指ctDNA水平在治疗后显著下降。本研究采用两种标准来定义分子学缓解，其中一种是将基线至C3D1平均VAF降低2倍作为标准。结果显示，37%的患者达到了分子学缓解，这些患者的最佳总体疗效均为病情稳定或部分缓解。更令人振奋的是，达到ctDNA分子学缓解的患者，其PFS（无进展生存期，指患者在治疗后肿瘤没有生长或扩散的时间）显著延长（风险比HR=0.30，P=0.001），OS（总生存期，指患者从治疗开始到任何原因死亡的时间）也显著延长（HR=0.39，P=0.028）。这对于患者而言意义重大，PFS和OS的延长直接意味着更长的生存时间，更高的生活质量。
这些发现强调了ctDNA监测作为早期疗效评估工具的巨大潜力。通过定期检测ctDNA，医生可以更早地判断治疗是否有效，从而为无应答患者及时调整治疗方案，避免不必要的副作用和时间浪费。
共存基因突变：影响疗效的关键因素
肿瘤往往不是由单一基因变异驱动的，而是多种基因突变共同作用的结果。本研究还分析了治疗前ctDNA中是否存在其他共存的基因变异，以及这些变异对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗疗效的影响。研究发现：
- 常见共突变：在HER2阳性结直肠癌患者中，最常见的其他基因变异包括TP53（83%）、APC（64%）、PIK3CA（33%）、EGFR（31%）、BRAF（45%）和KRAS（21%）。
- 预后不良相关突变：研究发现，检测到CDKN2A突变、KRAS突变和PIK3CA突变的患者，其OS或PFS呈现缩短趋势。特别是CDKN2A突变和KRAS突变与患者OS显著缩短相关。这些基因参与了细胞增殖和死亡的关键通路（如MAPK和PI3K通路），它们的异常可能导致肿瘤对HER2靶向治疗产生原发性耐药，即从一开始就不敏感。
这些发现为个体化治疗提供了重要线索。在启动HER2靶向治疗前，全面了解患者的基因组特征，包括共存的基因突变，有助于医生评估潜在的治疗效果，并考虑是否需要联合其他靶向药物来克服可能存在的原发性耐药。
破解耐药性迷局：ctDNA揭示抗HER2治疗后的获得性耐药机制
原发性耐药与获得性耐药：癌症治疗的两大难题
癌症治疗中最令人沮丧的挑战之一就是耐药性。耐药性可分为两种主要类型：
- 原发性耐药：指肿瘤从一开始就对某种药物不敏感或不响应。这通常与肿瘤的初始基因组特征有关。
- 获得性耐药：指肿瘤在最初对某种药物有反应后，经过一段时间的治疗，逐渐失去了对该药物的敏感性，肿瘤重新开始生长或扩散。这通常是由于肿瘤细胞在治疗过程中发生了新的基因变异，从而找到了“绕过”药物作用的新途径。
理解和揭示这些耐药机制，对于开发新的治疗策略和延长患者生存期至关重要。
ctDNA发现的新变异：HER2突变、MAPK、PI3K及MET通路变化
本研究通过分析患者在疾病进展时采集的ctDNA样本，成功揭示了帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗后多种获得性耐药机制：
- HER2自身突变：有4例患者在疾病进展时出现了新的HER2单核苷酸变异或插入缺失突变，这些突变可能改变HER2蛋白的结构，从而干扰抗体药物的结合或作用，导致耐药。
- MAPK通路变异：MAPK通路是细胞内控制生长和增殖的关键信号通路。28.6%的患者在疾病进展时出现了MAPK通路变异，其中最常见的是激活型KRAS突变。KRAS突变常常预示着对多种靶向治疗的耐药性，包括抗HER2治疗。
- PI3K通路变异：PI3K通路是另一个重要的细胞信号通路，参与细胞生长、存活和代谢。28.6%的患者在疾病进展时出现了PI3K通路的获得性变异，如激活型PIK3CA突变和PTEN基因失活突变，这些变异同样可能导致肿瘤细胞逃逸HER2靶向治疗的抑制。
- 其他酪氨酸受体激酶变异，尤其是MET扩增：令人关注的是，29%的患者在疾病进展时检测到MET基因变异，其中4例为MET扩增。MET扩增是一种已知的耐药机制，它可以为肿瘤细胞提供“旁路”信号，使其在HER2通路被阻断后，仍能通过MET通路继续生长。这提示MET抑制剂可能成为克服这类耐药的重要联合治疗选择。
- FGFR基因变异：部分患者还检测到FGFR1/2/3基因变异，包括扩增和突变，这也可能是肿瘤细胞逃逸治疗的新途径。
这些在ctDNA中发现的获得性变异，为医生提供了宝贵的线索。通过实时监测ctDNA，医生可以及时发现这些耐药变异的出现，从而调整治疗方案，例如考虑联合靶向MET、KRAS或AKT/mTOR通路的药物，为患者争取更长的生存时间。
帕妥珠单抗与曲妥珠单抗的副作用管理与用药须知
尽管帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗为HER2阳性结直肠癌患者带来了希望，但患者和家属也需了解其可能出现的副作用，并学会如何管理。常见的副作用包括：
- 心脏毒性：特别是左心室功能障碍，可能表现为心力衰竭症状（如气短、水肿、疲劳）。治疗前和治疗期间需定期进行心脏功能评估（如超声心动图），对于有心脏病史的患者尤其要警惕。
- 输注反应：首次输注时可能出现发热、寒战、恶心、呕吐、头痛、皮疹等，通常可通过减慢输注速度或预先用药（如抗组胺药）来缓解。
- 腹泻：是常见副作用之一，可能通过止泻药和饮食调整来管理。严重腹泻可能导致脱水和电解质紊乱，需及时就医。
- 皮疹：皮肤干燥、瘙痒或皮疹也可能发生，可使用保湿剂或遵医嘱用药。
- 骨髓抑制：可能导致白细胞减少、贫血等，表现为容易感染、疲劳等，需定期监测血常规。
患者在接受治疗期间，应密切关注自身症状，并及时与医生沟通任何不适。医生会根据具体情况调整药物剂量或采取相应的支持治疗。
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结论
MyPathway试验的这项研究为HER2阳性结直肠癌的精准治疗提供了深刻洞察。研究证实，ctDNA液体活检不仅能够有效检测肿瘤组织中的HER2扩增，其动态变化还能精准预测患者对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合治疗的早期疗效和长期生存预后。更重要的是，ctDNA分析成功揭示了治疗后肿瘤可能产生的多种原发性及获得性耐药机制，包括HER2自身突变、MAPK/PI3K通路变异以及MET扩增等。这些宝贵的发现为临床医生制定个体化治疗策略、早期识别耐药风险、并探索新的联合治疗方案指明了方向。
未来，随着液体活检技术的不断成熟和普及，ctDNA将在HER2阳性结直肠癌的诊断、疗效监测和耐药管理中发挥越来越重要的作用，最终目标是让每一位患者都能获得最精准、最有效的治疗。MedFind将持续关注并分享这些前沿的医学进展，为您的抗癌之路提供坚实的信息支持。
参考文献：
Meric-Bernstam, Funda et al. “ctDNA Analysis in ERBB2-Amplified Colorectal Cancer: Biomarker Analysis of the MyPathway Trial.” Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research vol. 31,14 (2025): 2935-2944. doi:10.1158/1078-0432.CCR-24-2763
