面对癌症，每一个患者和家庭都渴望找到最有效、最精准的治疗方案。对于全球发病率和死亡率都居高不下的结直肠癌，其治疗复杂性更是常常让人感到无助。近年来，基因检测技术飞速发展，让我们对肿瘤的认识越来越深入，也揭示了许多罕见的基因突变，它们可能悄无声息地影响着治疗效果。今天，我们将深度解析一个极为罕见的结直肠癌案例——患者的癌细胞中同时携带两种KRAS基因突变：G13D和Q61H。这种“双重打击”不仅让癌症变得更加狡猾，还可能导致对某些靶向药物产生更强的耐药性。MedFind致力于分享前沿抗癌资讯，帮助患者和家属理解这些复杂的医学信息，共同寻找希望。
结直肠癌的沉重负担与基因突变的“幕后黑手”
结直肠癌（CRC），俗称大肠癌，是全球范围内第二大常见癌症，也是导致癌症相关死亡的第四大主要原因。据统计，每年有超过120万人被诊断出患有结直肠癌，并预计到2040年，新发病例和死亡病例将大幅增加。面对如此严峻的挑战，医学界一直在努力探索更有效的治疗手段。在肿瘤的发生发展过程中，基因突变扮演着至关重要的角色，它们就像是癌细胞生长的“指令”，一旦出错，就会导致细胞失控性增殖。
在结直肠癌患者中，有一个备受关注的“明星”基因——KRAS。大约每10个结直肠癌患者中，就有4个的癌细胞里藏着KRAS基因突变。KRAS突变不仅仅是一个简单的错误，它具有高度的多样性，存在着多种不同的突变亚型，例如G12C、G12D、G12V、G13D、Q61L/R/H等。这些不同的突变类型，就像是癌细胞的不同“性格”，它们会以不同的方式影响肿瘤的生物学行为、发展速度，以及对各种治疗方案的反应。因此，精确识别患者体内具体的KRAS突变类型，对于评估预后和制定个性化治疗方案至关重要。
揭秘KRAS：细胞生长的“总司令”与突变后的“失控”
为了更好地理解KRAS突变为何如此重要，我们首先需要了解KRAS基因在正常细胞中的作用。KRAS基因编码一种名为小GTP酶的蛋白，我们可以把它想象成细胞内部的一个“总司令”或者“开关”。它在细胞的生长、增殖和分化等一系列生命活动中发挥着关键作用，就像一个信号员，负责传递外部刺激给细胞内部的“通信网络”（例如MAPK/ERK信号通路），从而控制细胞何时生长、何时分裂。
在正常情况下，这个“开关”能精确地开启和关闭，确保细胞有条不紊地工作。然而，当KRAS基因发生突变时，这个“开关”就出了问题，它被卡在了“开启”状态，导致细胞不断接收到生长的指令，从而无限制地增殖，最终形成肿瘤。这就是为什么KRAS突变被称为“癌基因驱动”突变的原因。
KRAS突变主要发生在基因的特定区域，也就是所谓的“外显子”上。在结直肠癌中，最常见的突变部位是2号外显子（例如G12/G13位点，像p.G12D/V/C/A或G13D），它们占据了KRAS突变的大多数。此外，还有一些相对少见的突变发生在3号外显子（例如p.Q61L/R/H）和4号外显子（例如p.A146T/P/V），这些突变仅占结直肠癌病例的1%–4%。
虽然都叫KRAS突变，但不同位点的突变对细胞的影响机制略有差异：
- G12/G13突变：主要损害KRAS蛋白将GTP（一种能量分子）水解成GDP的能力。想象一下，如果KRAS是一个用电池驱动的设备，正常情况下它会自动“充电”和“放电”。G12/G13突变会让它一直处于“充电”状态，能量无法消耗，从而持续保持激活。
- Q61突变：则会降低GTP水解的速度，虽然最终也能“放电”，但过程变得非常缓慢，导致KRAS激活的时间延长。
无论是哪种机制，最终结果都是KRAS蛋白长时间处于活跃状态，持续刺激细胞内部的“通信网络”，如MAPK/ERK信号通路，导致癌细胞过度增殖、分化异常，进一步促进肿瘤的侵袭性生长和治疗耐药。因此，明确具体的KRAS突变类型，对于医生判断病情、预测治疗效果至关重要。
罕见中的罕见：KRAS G13D与Q61H双外显子共突变的神秘面纱
通常情况下，KRAS突变只会发生在单个外显子上。然而，本研究报道了一个极为罕见的特殊案例：一名72岁男性结直肠癌患者，他的肿瘤组织中竟然同时存在KRAS基因2号外显子G13D和3号外显子Q61H两种突变，这在此前的医学文献中是未曾报道过的。在浙江大学医学院附属第一医院的11153例结直肠癌病例中，仅发现这一例（0.009%）同时存在这两种KRAS基因双外显子共突变的情况。这说明这种共突变是极其罕见的“双重打击”。
这名患者的癌灶位于距肛门8厘米的直肠，内镜检查显示肿瘤已完全阻塞肠腔，并伴有肠系膜及腹膜后多发淋巴结转移。通过先进的基因检测技术——下一代测序（NGS）和扩增阻滞突变系统PCR（ARMS-PCR），研究人员确认了这两种突变的存在：3号外显子的Q61H突变，其在肿瘤细胞中的比例（突变丰度）为21.09%；2号外显子的G13D突变，突变丰度为6.06%。
这种“共突变”的发现，其临床意义不容小觑。现有的研究已表明，某些KRAS突变，尤其是3号外显子（如Q61H）的突变，可能导致肿瘤对西妥昔单抗等靶向EGFR（表皮生长因子受体）的治疗药物产生更强的耐药性。这意味着，即便患者接受了通常对KRAS野生型肿瘤有效的EGFR靶向治疗，其疗效也可能大打折扣。对于同时拥有两种KRAS关键突变的患者而言，治疗的复杂性和挑战性无疑会进一步增加，对传统治疗策略构成巨大挑战。
精准捕获“癌基因密码”：NGS与ARMS-PCR检测大比拼
在精准医疗时代，准确识别肿瘤细胞中的基因突变是制定治疗方案的基石。对于像KRAS双外显子共突变这种罕见而复杂的基因异常，选择正确的检测方法显得尤为关键。目前，临床上常用的基因检测技术主要有下一代测序（NGS）和扩增阻滞突变系统PCR（ARMS-PCR）。
1. NGS（下一代测序）：精准全面的“全景扫描仪”
NGS是一种高通量、大规模平行测序技术，被誉为基因检测领域的“全景扫描仪”。它的工作原理是同时对数百万到数十亿个DNA片段进行测序，从而能够全面、精确地检测多个基因的各种突变类型，包括单核苷酸变异（SNV）、小片段插入/缺失（indels）、拷贝数变异（CNV）和基因融合等。在本研究中，NGS检测panel覆盖了EGFR、ALK、ROS1、RET、KRAS、NRAS、PIK3CA、BRAF、HER2和MET等10个与癌症治疗密切相关的基因。
- 优点：全面性：能够一次性检测多个基因和多种突变类型，对于发现未知或罕见突变具有显著优势。
- 精准性：能准确识别具体的突变类型（例如Q61H而非笼统的Q61突变），并提供突变丰度信息（突变在肿瘤细胞中的比例），这对于判断肿瘤异质性和评估治疗响应非常有价值。
- 灵敏度高：能够检测到肿瘤组织中低频的突变，即使突变细胞占比不高也能被发现。
- 复杂突变解读：对于像本案例中的双外显子共突变，NGS能够清晰地揭示其复杂模式。
- 局限性：成本较高：相对于传统PCR方法，NGS的检测费用通常较高。
- 检测周期较长：从样本收集到结果报告所需时间相对较长。
2. ARMS-PCR（扩增阻滞突变系统PCR）：快速经济的“定点侦察兵”
ARMS-PCR是一种针对特定热点突变位点进行快速、低成本检测的技术。它可以理解为基因检测领域的“定点侦察兵”，专门用来快速确认某些已知的常见突变。
- 优点：快速高效：检测速度快，能在较短时间内出结果。
- 成本低廉：检测费用相对较低，易于普及。
- 操作简便：对实验室设备和人员要求相对较低。
- 局限性：检测范围有限：只能检测预设的、已知的热点突变位点，对于未知或罕见的突变容易漏检。
- 无法区分具体亚型：例如，对于Q61位点的突变，ARMS-PCR可能只能显示存在Q61突变，但无法区分是Q61L、Q61R还是Q61H。
- 无法提供突变丰度：无法告知突变在肿瘤细胞中占多少比例，这限制了对肿瘤异质性的评估。
- 易受样本质量和肿瘤异质性影响：在本案例中，研究人员两次对同一患者的肿瘤样本进行ARMS-PCR检测，结果显示优势突变类型不同（第一次G13D为优势，第二次Q61L/R/H为优势），这很可能与不同切片中携带不同突变的肿瘤细胞占比发生变化有关。这突显了其在处理复杂或低丰度突变时的局限性，可能导致假阳性或漏检。
鉴于上述对比，对于KRAS双外显子共突变这种罕见而复杂的基因异常，NGS无疑是更可靠、更全面的选择。它能够提供详细的突变信息和丰度数据，帮助医生更精准地评估病情，制定个体化的治疗策略。
隐藏的“帮凶”：MET基因拷贝数增加的警示
除了KRAS基因的双重突变，本案例中的患者还被发现存在MET基因拷贝数增加，拷贝数高达5.65倍。这进一步为患者的病情增添了复杂性。
MET基因是一个原癌基因，正常情况下，它在细胞的生长、分化、运动和存活中扮演着重要角色。然而，当MET基因出现拷贝数增加（也就是基因的数量变多了）时，会导致MET蛋白过度表达，就像细胞内部的“油门”被踩死了一样，会持续刺激细胞生长，促进肿瘤的侵袭性、转移，甚至与治疗耐药性密切相关。
研究表明，在结直肠癌患者中，尤其是转移性或晚期患者中，MET基因拷贝数增加并不少见，发生率在5%–20%之间。虽然它不像KRAS突变那样普遍，但一旦出现，就意味着肿瘤的恶性程度可能更高，治疗起来也可能更加棘手。MET基因的异常激活可能作为KRAS突变的“帮凶”，进一步驱动肿瘤进展，并可能影响某些靶向治疗的敏感性。因此，对于携带复杂基因突变的结直肠癌患者，全面评估包括MET基因在内的多种基因异常，对于制定综合治疗方案至关重要。
双突变下的治疗困境与希望：XELOX方案与未来展望
本案例中的患者在确诊后，接受了新辅助XELOX方案化疗。XELOX方案是一种在结直肠癌治疗中广泛使用的化疗方案，由奥沙利铂和卡培他滨两种药物组成。奥沙利铂是一种铂类药物，通过破坏肿瘤细胞的DNA来阻止其生长；卡培他滨则是一种口服的氟尿嘧啶类药物，能在体内转化为具有抗癌活性的物质，干扰肿瘤细胞的DNA和RNA合成。
虽然XELOX方案是临床上常用且有效的化疗方案，但对于这位同时携带KRAS G13D和Q61H双突变，并伴有MET基因拷贝数增加的患者而言，治疗的挑战显而易见。如前所述，KRAS特别是Q61H突变，可能导致肿瘤对西妥昔单抗等靶向EGFR的治疗药物产生更强的耐药性。这意味着，虽然化疗可以控制病情，但如果未来需要考虑靶向治疗，这种双突变无疑会增加选择的难度和治疗失败的风险。
目前，针对KRAS G12C突变，已经有一些靶向药物如索托拉西布（查看购买渠道与价格）等取得了突破性进展，为携带此类突变的患者带来了希望。然而，对于像Q61H或G13D这种非G12C的KRAS突变，尤其是双外显子共突变，目前尚未有成熟的靶向抑制剂。这意味着医生在制定治疗方案时，面临着更大的不确定性和挑战。这个罕见案例的发现，正是为了提醒医学界，我们对KRAS突变的认识还需深化，不能仅仅关注常见的突变类型，更要警惕这些“隐匿”的复杂突变。
面对未来，针对KRAS双外显子共突变的治疗探索任重道远：
- 深入研究突变机制：我们需要更深入地了解这两种突变如何协同作用，共同促进肿瘤生长和耐药。这可能涉及利用TCGA、cBioPortal等大型基因组数据库进行数据分析，探究这类共突变的发生频率和临床特征，以及它们对细胞信号通路的影响。
- 开发特异性抑制剂：未来可能需要开发专门针对KRAS Q61突变或能同时抑制多种KRAS突变类型的新型药物。
- 探索联合治疗方案：单一药物可能难以克服肿瘤的复杂耐药机制，因此，联合治疗策略，如KRAS抑制剂与MEK抑制剂或其他靶向药物的联合使用，可能会带来更好的疗效。
- 开展更大规模的临床研究：由于此类病例极为罕见，迫切需要开展纳入更多患者的队列研究，以验证这些发现，并评估不同治疗方案的有效性。
患者的临床血液检测结果（
）显示，其癌胚抗原（CEA）水平显著升高，这是一种常见的肿瘤标志物，升高程度与肿瘤分期、大小及转移情况相关，也侧面反映了患者病情的进展。同时，铁蛋白水平的升高提示可能存在炎症或肿瘤相关的全身反应。这些指标也提醒我们，对于癌症患者的评估需要全面考量。
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结直肠癌中的KRAS双外显子共突变是一个极为罕见的发现，它揭示了癌症基因突变的复杂性和治疗的挑战性。然而，正是这些深入的研究，为我们带来了更精准的诊断和治疗方向。通过对这类罕见病例的分析，我们能够更好地理解肿瘤的“狡猾”之处，并不断探索新的应对策略。
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参考文献：
Peng H, Yao H, Jiang X, Zhu H, Li J, Tang H. The clinicopathological characteristics of co-mutations in exon 2 and 3 of the KRAS gene in patients with colorectal cancer. Pathol Res Pract. 2025 Jun;270:155990. doi: 10.1016/j.prp.2025.155990. Epub 2025 Apr 24. PMID: 40288235.
