在与癌症抗争的漫长旅程中，每一次医学进步都为患者和家属带来了新的希望。尤其是在乳腺癌领域，随着精准医疗理念的深入，靶向治疗的创新不断涌现。近年来，抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, 简称ADC）的崛起，更是彻底改变了包括HER2阳性及HER2低表达乳腺癌在内的多种乳腺癌的治疗格局。这些被形象地称为“生物导弹”的新型药物，凭借其独特的机制，在临床上展现出令人鼓舞的疗效。然而，ADC药物的广泛应用也带来了新的挑战，例如治疗方案的排序、HER2表达水平精细划分的争议，以及对病理诊断精度的更高要求。作为癌症患者家庭信息共享平台，MedFind深知您对最新治疗资讯的渴望。本文将深入浅出地为您解读ADC药物在HER2乳腺癌治疗中的重要性，揭示病理诊断在指导精准治疗中的核心作用，并探讨如何选择最适合患者的治疗路径。
抗体偶联药物（ADC）：精准打击癌细胞的“生物导弹”
要理解ADC药物的革命性，我们首先要明白它独特的作用原理。简单来说，ADC药物就像一枚经过精密设计的“生物导弹”，它由三部分组成：
- “导航系统”——抗体（Antibody）：这部分是特异性识别癌细胞表面特定靶点的生物大分子。例如，在HER2乳腺癌中，抗体能精准识别并结合癌细胞表面的HER2受体。
- “战斗部”——化疗药物（Chemotherapy Drug）：这是具有强大杀伤力的细胞毒性药物，但传统化疗的副作用往往较大，因为它不区分正常细胞和癌细胞。
- “连接器”——连接子（Linker）：这是一种特殊的化学结构，将抗体和化疗药物连接起来。这个连接器在进入癌细胞后会被特异性酶剪断，从而在癌细胞内部精准释放化疗药物。
这种“一箭三雕”的机制，使得ADC药物能够将高毒性化疗药物精准地递送到癌细胞内部，最大程度地杀伤癌细胞，同时降低对正常组织的损伤，从而显著提升治疗效果并改善患者的生活质量。
HER2表达：从“有”到“低”，分类难题下的治疗新挑战
HER2（人表皮生长因子受体2）是一种在某些癌细胞表面过量表达的蛋白质。在乳腺癌中，HER2的表达水平是指导治疗选择的关键指标。传统上，乳腺癌根据HER2表达水平被分为：
- HER2阳性（HER2-positive）：通常指免疫组化（IHC）评分为3+，或IHC 2+伴有FISH（荧光原位杂交）扩增的患者。这类患者对HER2靶向治疗（如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等）反应良好。
- HER2阴性（HER2-negative）：过去认为这类患者不适合HER2靶向治疗。
然而，随着研究的深入，科学家们发现即使是传统的“HER2阴性”乳腺癌中，仍有一部分癌细胞表面会表达少量HER2蛋白。这催生了“HER2低表达”（HER2-low）这一新概念。HER2低表达通常定义为IHC评分1+或IHC 2+但FISH未扩增的患者。这些患者曾经被视为“HER2阴性”，但现在发现，他们也能从特定的ADC药物中获益。
进一步地，一些专家甚至提出了“HER2超低表达”（HER2-ultralow）的概念，这指的是IHC评分为0，但癌细胞表面仍有极微量HER2蛋白的情况。这个概念目前仍在争议中，因为现有的检测手段难以精确区分HER2-0和HER2-超低表达，这给病理诊断带来了巨大的挑战。
病理诊断的困境：如何精确区分HER2-低与HER2-超低表达？
对于病理医生而言，准确判断HER2的表达水平，尤其是区分HER2-低表达和HER2-0，甚至HER2-超低表达，是一项极其艰巨的任务。耶鲁大学医学院病理学教授David Rimm博士指出，目前批准的IHC检测方法在精确识别乳腺癌样本中低水平HER2表达方面能力有限，常常导致判断HER2-低表达或HER2-超低表达时遇到困难。
传统上，IHC检测旨在区分HER2阳性和HER2阴性，其动态范围（可检测的信号强度范围）并未针对微弱的HER2表达进行优化。这意味着：
- 检测灵敏度不足：对于低至超低水平的HER2表达，IHC可能无法给出准确的量化结果。
- 判读主观性：IHC 1+和2+的判读存在一定主观性，不同病理医生或不同实验室的判读结果可能不一致。
- 标准化缺失：许多实验室的染色方法和判读标准缺乏统一的标准化，导致结果的变异性大。
这种诊断上的不确定性，直接影响了患者的治疗选择。如果无法准确识别HER2低表达，患者可能错过本可获益的ADC药物治疗机会。
德曲妥珠单抗（Enhertu）与戈沙妥珠单抗（Trodelvy）：ADC药物如何改变HER2乳腺癌治疗格局
在ADC药物的浪潮中，有两款药物尤其引人注目，它们在乳腺癌治疗中发挥了关键作用：
德曲妥珠单抗（Enhertu）：HER2乳腺癌治疗的重磅突破
德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，商品名Enhertu，简称T-DXd）是一款靶向HER2的ADC药物。它将抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗（Trastuzumab）通过一个可裂解的连接子与拓扑异构酶I抑制剂德鲁替康（Deruxtecan）偶联。其突破性在于：
- 对HER2阳性乳腺癌：在传统抗HER2治疗失败的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗显示出卓越的疗效，显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），被多个指南推荐为二线及后线治疗方案。
- 对HER2低表达乳腺癌：德曲妥珠单抗真正将“HER2低表达”这一概念推向临床应用。DESTINY-Breast04研究首次证实，在既往接受过化疗的不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌患者中，德曲妥珠单抗相较于传统化疗，显著延长了PFS和OS，为这类曾缺乏有效靶向治疗选择的患者带来了新的希望。这一研究成果改变了HER2乳腺癌的分类和治疗范式。
尽管疗效显著，德曲妥珠单抗的副作用也需关注，最值得注意的是间质性肺病（ILD），少数患者可能出现重症，甚至危及生命。因此，在使用过程中需要严密监测。
戈沙妥珠单抗（Trodelvy）：三阴性乳腺癌及HER2低表达的新选择
戈沙妥珠单抗（Sacituzumab Govitecan，商品名Trodelvy）是另一款重要的ADC药物，它靶向癌细胞表面高表达的TROP2蛋白。该药将抗TROP2抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢产物）偶联。
- 对三阴性乳腺癌（TNBC）：戈沙妥珠单抗在既往接受过治疗的不可切除局部晚期或转移性三阴性乳腺癌患者中显示出显著疗效，成为这类预后较差、治疗选择有限的患者的重要突破。
- 对HER2低表达乳腺癌：虽然德曲妥珠单抗是首个获批用于HER2低表达乳腺癌的ADC，但戈沙妥珠单抗也因其对TROP2的靶向性，在部分HER2低表达甚至HER2-0的患者中显示出活性，尤其是在TROP2高表达的乳腺癌中。
戈沙妥珠单抗的主要副作用包括骨髓抑制（中性粒细胞减少症）和腹泻等，需要适当的预防和管理。
ADC是靶向药还是化疗药？专家争议与治疗选择的考量
关于ADC药物的本质，医学界存在一场有趣的争论：它们究竟应该被视为靶向治疗，还是可以看作更先进的化疗药物？这场争论并非纯粹的学术探讨，它对治疗方案的制定和药物研发方向都有深远影响。
- “化疗派”观点：Rimm博士等专家认为，ADC药物可以被视为“高级化疗”。他们指出，即使在病理学家判断靶点（如HER2）表达不高的患者中，ADC药物仍然可能产生一定的治疗反应。这意味着，药物中包含的化疗成分本身可能在一定程度上发挥作用，而不仅仅依赖于抗体的精准靶向。他提到，Gilead公司（戈沙妥珠单抗的研发方）在未完全依赖伴随诊断的情况下，仍在HER2-0的患者中观察到了一定的响应率，尽管响应率较低。
- “靶向派”观点：另一些专家则强调，靶点突变和表达水平在ADC药物的疗效和耐药机制中扮演着关键角色。他们认为，抗体的靶向作用是ADC药物高效低毒的根本，其本质仍是一种靶向治疗，只是其杀伤机制包含了细胞毒性药物。
这场争议凸显了ADC药物的“双重属性”——既有靶向性，又带有化疗的广谱杀伤力。对于患者而言，理解这一点有助于理解为何医生有时会在靶点表达并非极高的情况下推荐ADC，以及为何治疗效果仍与靶点表达水平相关。
治疗排序的重要性：如何选择第一线治疗？
由于ADC药物的疗效突出，如何在多种有效药物中进行治疗排序，成为了肿瘤科医生面临的新挑战。目前，针对HER2阳性及HER2低表达乳腺癌的治疗策略日趋复杂：
- HER2阳性乳腺癌：通常会优先考虑传统抗HER2靶向药物联合化疗，如果治疗失败，德曲妥珠单抗常作为二线或后线治疗。
- HER2低表达乳腺癌：德曲妥珠单抗的上市，使其成为这类患者在接受过一线化疗后的重要选择。而对于一些特定亚型，如三阴性乳腺癌伴HER2低表达的患者，戈沙妥珠单抗也可能是一个选择。
目前，并没有一个统一的“金标准”来决定哪种ADC药物应该首先使用，临床医生通常会结合患者的具体情况、既往治疗史、靶点表达情况以及药物可及性进行综合判断。
病理医生的核心作用：精准诊断是优化治疗的基石
在这场ADC药物带来的治疗变革中，病理医生的角色变得前所未有的重要。David Rimm博士强调：“没有病理医生说有癌症，就没有患者的癌症诊断。”
病理医生在癌症治疗中的关键作用包括：
- 确诊与分型：通过组织活检进行诊断，确定癌症类型和亚型，这是所有治疗决策的基础。
- 精确评估靶点表达：尤其是在HER2-低表达这个新兴领域，病理医生需要具备更高的判读技能和更标准化的检测流程，以确保对HER2表达水平的精准评估。这种精确性直接关系到患者能否从ADC药物中获益。Rimm博士指出，许多实验室正在努力标准化他们的IHC染色流程，以确保提供最准确的HER2诊断。
- 提供治疗依据：病理诊断报告是肿瘤科医生制定治疗方案的重要依据。病理医生不仅给出诊断，更要帮助肿瘤科医生理解诊断的深度、亚型分类以及靶点表达的细微之处。
因此，一个多学科的肿瘤治疗团队中，病理医生的参与是不可或缺的。他们与肿瘤科医生紧密合作，共同为患者提供最佳的诊疗方案。
MedFind如何助力：获取前沿药物，开启新希望
抗体偶联药物（ADC）的出现，无疑为HER2阳性及HER2低表达乳腺癌患者带来了革命性的治疗机遇。这些精准的“生物导弹”正在重塑乳腺癌的治疗图景，让曾经无药可医的患者看到了新的希望。
然而，许多创新药物，尤其是在中国尚未上市的进口新药，往往面临获取渠道不畅、价格高昂等问题，这给国内的癌症患者及其家庭带来了巨大的负担和焦虑。MedFind作为由癌症患者家属发起的平台，我们深知您在抗癌路上的不易。
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希望本文能帮助您更深入地了解ADC药物和HER2乳腺癌的治疗进展。面对复杂的疾病，请记住，科学的诊断和合适的治疗是战胜疾病的关键。我们MedFind将与您同行，共同对抗癌症，点亮生命之光。
参考文献
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