从“冷”到“热”，肿瘤免疫治疗的每一次突破都承载着无数癌症患者的希望。然而，为何有些肿瘤对免疫治疗响应良好，有些却始终“冷淡”？近年来，科学家们发现，隐藏在肿瘤内部的细菌可能是决定这一“冷热”状态的关键“幕后推手”。西湖大学蔡尚团队在国际顶尖期刊《Cell》上发表的这项突破性研究，以前所未有的深度，揭示了肿瘤内细菌如何凭借其独特的“位置感”，在肿瘤内部扮演着“双面间谍”的角色——当它“藏匿”在癌细胞内部时，肿瘤变得“冰冷”，免疫系统被抑制；当它“游离”在癌细胞外部时，却能点燃“火焰”，激活抗肿瘤免疫。这项开创性工作不仅为我们理解肿瘤免疫逃逸提供了全新视角，更预示着未来乳腺癌乃至其他实体瘤的诊断和治疗策略可能迎来颠覆性的变革。
解密肿瘤免疫微环境：“冷”与“热”的生死博弈
要理解这项研究的重大意义，我们首先需要了解“肿瘤免疫微环境”这个概念。想象一下肿瘤不是一个孤立的癌细胞团，而是一个复杂的生态系统，其中包含了癌细胞、免疫细胞、血管、基质细胞等多种成分。它们相互作用，共同构成了“肿瘤免疫微环境”。这个微环境的特性，对于患者的治疗效果和预后有着决定性的影响。
- “热肿瘤”：希望之火
“热肿瘤”就好比一个活跃的战场，充满了各种免疫细胞，尤其是那些能够识别并攻击癌细胞的“战士”——T细胞。这些免疫细胞能够浸润到肿瘤内部，积极地发起免疫应答，因此“热肿瘤”往往对免疫检查点抑制剂等免疫治疗药物更为敏感，患者预后相对较好。这类患者的治疗选择相对更多，预后也更为乐观。 - “冷肿瘤”：冰封困局
与此相反，“冷肿瘤”则像一个死寂的冰封之地，免疫细胞很少甚至不浸润到肿瘤内部，或者即使有，它们的活性也被严重抑制。在这样的微环境中，免疫系统无法有效识别和攻击癌细胞，导致肿瘤对免疫治疗不敏感，治疗效果往往不尽如人意。许多癌症，尤其是晚期转移性癌症，都面临着从“热”转“冷”的挑战，这让患者和医生都感到棘手。
这种“冷”状态的形成是一个极其复杂的过程，涉及多种因素的协同作用。这些因素包括肿瘤内部的物理屏障（例如肿瘤组织异常的硬度，阻碍免疫细胞进入）、化学信号（例如肿瘤内部的酸碱度异常、氧气缺乏）以及基质细胞（如成纤维细胞）之间复杂的相互作用。尤其值得关注的是，当癌细胞从原发部位脱离，转移到身体其他远端器官时，它们必须适应新的环境。在这个过程中，癌细胞会巧妙地调控当地的免疫状态，使其转向有利于自身生存和复发，最终形成新的转移灶。因此，深入探究肿瘤细胞如何调控转移灶的免疫“冷”“热”特性，已成为肿瘤研究领域的一个核心难题，解决它对于改善转移性癌症患者的预后至关重要。
肿瘤驻留细菌：微观世界的“隐形玩家”与“双面间谍”
近年来，一个令人惊讶的发现逐渐浮出水面：肿瘤内部并非我们传统认为的无菌环境，而是存在着各种各样的微生物，我们称之为“肿瘤驻留细菌”或“瘤内菌”。这些细菌并非简单地“搭便车”寄居在肿瘤里，它们能通过分泌代谢产物、释放细菌成分或特殊蛋白质等多种方式，直接或间接地影响癌细胞的行为和免疫细胞的功能，从而在特定条件下诱导免疫激活或抑制。它们的复杂性，使得它们在肿瘤微环境中扮演着“双面间谍”的角色，时而帮助肿瘤生长，时而又可能对其产生抑制作用。然而，这些瘤内菌如何在肿瘤内部形成功能性的“小生态位”，以及它们在肿瘤细胞内部（胞内）或外部（胞外）的空间分布差异如何精妙地调控局部免疫应答，一直缺乏系统且深入的阐释。
西湖大学蔡尚课题组长期深耕于这一前沿领域，他们的研究成果多次在国际顶级期刊上发表，推动了我们对肿瘤微生态的理解。早在2022年，蔡尚团队就在《Cell》期刊上发表了一项开创性研究，首次在严格的自发乳腺癌模型中证实了乳腺肿瘤细胞内部存在稳定的“胞内菌群”，并且这些细菌可以被肿瘤细胞“携带”到远端器官，如同乘客一般随癌细胞一同转移。更重要的是，这些胞内菌能够通过调控肿瘤细胞的RhoA–ROCK相关路径，重塑肿瘤细胞骨架，增强肿瘤细胞在血液循环中对抗液流剪切压力的耐受性，从而提高其在血流环境中的存活和定植效率，最终促进肿瘤的远处转移。这项研究为我们揭示了瘤内菌在肿瘤转移过程中的重要作用，也为此次更深入的探索奠定了坚实基础，证明了瘤内菌并非旁观者，而是肿瘤进展的重要参与者。
Cell重磅发现：肿瘤内细菌“出则为火，入则为冰”的免疫双重调控机制
在前期研究的基础上，蔡尚课题组并未止步，他们进一步思考：这些藏匿在肿瘤细胞内部的细菌，在肿瘤转移复发阶段到底扮演着怎样的角色？特别是它们是否通过重塑远端转移灶的免疫微环境，从而影响术后复发的风险？正是带着这些核心疑问，他们展开了这项发表在《Cell》上的重磅研究。这项研究以乳腺癌肺转移复发模型为体系，以前所未有的深度，系统性揭示了瘤内菌差异化调控肿瘤免疫的“双重作用”机制，形象地比喻为“出则为火，入则为冰”。
1. 精准构建“胞内菌”研究模型：揭开细菌的藏身之谜
研究瘤内菌面临的首要技术挑战是如何区分细胞内的细菌（胞内菌）和细胞外的细菌（胞外菌），并特异性地研究胞内菌的生理功能，避免外部细菌的干扰。为了解决这一难题，蔡尚团队构建了一套精密的体外类器官-细菌共培养系统。类器官是一种在体外培养的、高度模拟真实器官结构和功能的细胞团，能够更好地反映体内情况。他们巧妙地引入了能够特异性清除胞外菌的抗生素，这样一来，只有成功进入并存活在肿瘤细胞内部的细菌才能被研究。通过高分辨率的荧光3D成像技术以及先进的电子显微镜成像，研究团队严格验证了这一胞内菌模型的鲁棒性（即模型的稳定性和可靠性），为后续深入的免疫调节实验提供了坚实的技术平台和可靠的数据基础。
2. 临床前模型揭示：胞内菌与免疫抑制及癌症复发息息相关
研究团队首先利用胞内菌类器官模型进行了尾静脉回输的肿瘤复发实验，模拟癌细胞转移到肺部并形成转移灶的过程。他们惊人地发现，胞内菌的存在是肿瘤长期复发的关键因素。当使用抗生素清除掉这些藏匿在细胞内部的胞内菌后，乳腺癌在肺部的复发率从惊人的65%大幅下降至仅有6.7%！这一巨大的差异明确指向胞内菌在肿瘤复发中的重要角色。
为了进一步验证这一发现，并使其更具临床指导意义，研究人员设计了更贴近临床的“小鼠乳腺癌术后复发模型”。在这个模型中，他们首先切除小鼠的原发瘤，然后长期监测肺部转移的情况。结果显示，在肺部转移复发灶中，肿瘤细胞的“细菌入侵信号强度”（即细胞内细菌存在的程度）与肿瘤进展以及局部免疫抑制的标志物（表明免疫系统活性低下）高度相关。同样，通过使用清除胞内菌的特异性抗生素，肺部转移复发率从80%显著降低到20%。
更重要的是，在免疫缺陷小鼠（缺乏功能性免疫系统的小鼠）中，清除胞内菌带来的复发率降低效应明显减弱。这有力地提示我们：肿瘤胞内菌促进转移复发，并非仅仅通过调节肿瘤细胞自身的增殖能力，而是一个主要依赖宿主免疫系统、诱导免疫逃逸的过程。这个发现，如同为我们点亮了一盏探照灯，指明了肿瘤免疫微环境在癌症复发中的核心地位，也提示了未来通过调节肿瘤内细菌来干预免疫系统、预防复发的可能性。
3. 单细胞组学揭秘：胞内菌与胞外菌如何差异化调控中性粒细胞
为了更深入地理解胞内菌和胞外菌对免疫系统产生差异影响的分子机制，研究团队采用了最前沿的单细胞RNA测序技术。这项技术可以精细地分析每一个免疫细胞的基因表达谱，从而揭示它们的身份和功能状态，就像给每个细胞拍一张“工作照”。他们将含有胞内菌的癌细胞以及游离的胞外菌分别回输到小鼠体内，然后对肺部转移灶的免疫细胞组成进行了系统性描绘。
分析结果令人振奋：
- 胞内菌诱导“免疫抑制性”中性粒细胞： 无论是胞内菌还是胞外菌，都能够显著地引起中性粒细胞在肺部的富集。然而，胞内菌所诱导的中性粒细胞，却呈现出典型的“髓源抑制性细胞”（G-MDSC）样转录特征。G-MDSC是一种重要的免疫抑制细胞，它们高表达S100a8/a9、Arg1、Ptgs2、Pd-l1等一系列与免疫抑制和炎症反应相关的基因。简单来说，这些中性粒细胞被胞内菌“驯化”成了免疫抑制的帮凶，它们的主要任务是抑制能够杀死癌细胞的“明星免疫细胞”——CD8+ T细胞的功能，从而帮助肿瘤逃避免疫系统的攻击，加速肿瘤的进展。
- 胞外菌诱导“抗肿瘤性”中性粒细胞： 与胞内菌截然不同，胞外菌所诱导的中性粒细胞，其基因表达谱更偏向于发挥抗感染和抗肿瘤功能。它们像忠实的“卫士”，积极地参与到清除病原体和抗击肿瘤的战斗中，例如通过吞噬作用清除异物，或释放促炎因子招募其他免疫细胞。
这项发现首次清晰地揭示了细菌在肿瘤内部的“藏身之地”如何决定了中性粒细胞的命运，进而影响了整个肿瘤免疫微环境的“冷热”状态。中性粒细胞，作为免疫系统的重要组成部分，其功能的可塑性以及被细菌“编程”的能力，为未来靶向治疗提供了新的思路。如果能将这些免疫抑制性中性粒细胞重新“训练”成抗肿瘤的“战士”，将是免疫治疗领域的一大突破。
4. cGAS–STING–IL-17B通路：肿瘤细胞内部的关键信号枢纽
那么，肿瘤细胞内的细菌是如何“发号施令”，从而重塑免疫系统的呢？研究团队将目光聚焦于肿瘤细胞内部的分子信号通路。他们对比分析了携带胞内菌和不携带胞内菌的肿瘤细胞的转录组（即细胞内所有基因的活性表达情况）和信号通路，结果发现，携带胞内菌的肿瘤细胞中，cGAS–STING相关固有免疫通路以及IL-17相关信号被显著激活。
- cGAS-STING通路：免疫系统的“警报器”
cGAS-STING通路是细胞内一个重要的固有免疫信号通路，它就像细胞内部的“警报器”。当细胞内部出现异常的双链DNA（比如病毒DNA、细菌DNA，甚至细胞自身受损或异常的DNA片段）时，cGAS蛋白会感知到这些“危险信号”，并激活STING蛋白，从而启动一系列的免疫应答，包括产生干扰素等免疫因子。这项研究证实，只有当活细菌成功侵入肿瘤细胞的胞质（细胞质是细胞膜内部、细胞核外部的区域）时，才会导致异常胞质双链DNA的累积，并有效激活cGAS-STING通路。如果通过特殊方法阻断细菌入侵，IL-17（更准确地说是IL-17B）的激活也会显著受到抑制。这说明，细菌的“入侵”和“活化”是触发这一“警报系统”的关键步骤。 - IL-17B：免疫抑制的“幕后推手”
在cGAS-STING通路被激活后，下游的效应分子是什么呢？研究团队鉴定出肿瘤细胞特异的内源性IL-17B（白细胞介素-17B）是关键介质。IL-17B是一种细胞因子，就像细胞之间的“信使”，负责传递信息和调节免疫反应。实验证明，无论是通过基因敲除（破坏IL-17B基因，使其无法产生）还是功能抑制（使用药物阻断IL-17B的作用）的方式来干预cGAS、STING或IL-17B，都能够显著降低免疫抑制性中性粒细胞的比例，恢复T细胞（重要的抗肿瘤免疫细胞）的功能，并减弱胞质细菌对转移复发的促进作用。这表明，从细菌入侵、激活cGAS-STING、释放IL-17B，再到诱导免疫抑制性中性粒细胞，形成了一个完整的免疫逃逸信号轴。
这一发现，如同揭示了肿瘤免疫抑制链条上最重要的一个环节，为我们提供了精准干预的潜在靶点。如果能有效阻断IL-17B的信号，就有可能打破肿瘤的免疫抑制状态，让免疫系统重新焕发活力来对抗癌细胞。
5. 细菌空间位置：决定免疫效应走向的关键钥匙
这项研究最引人深思和具有颠覆性的结论之一就是：对于肿瘤相关的细菌而言，其“空间定位”——是藏匿在肿瘤细胞胞质内部，还是游离在细胞外部微环境，是决定其免疫学效应走向的关键因素。这完美诠释了“出则为火，入则为冰”的深刻内涵。
- 胞内菌：促进免疫逃逸与复发（入则为冰）
如前所述，当细菌成功入侵肿瘤细胞内部（胞质），它们会通过激活cGAS–STING–IL-17B信号通路，进而诱导产生G-MDSC样的免疫抑制性中性粒细胞。这些中性粒细胞就像是肿瘤的“私人保镖”，形成了一个强大的“保护罩”，帮助癌细胞逃避免疫系统的攻击，从而促进肿瘤的长期存活和转移复发。这种状态下，肿瘤微环境趋于“冰冷”，免疫系统处于抑制状态。 - 胞外菌：增强抗肿瘤免疫（出则为火）
而当同种肿瘤相关细菌或其组分（例如LPS，脂多糖；PGN，肽聚糖等细菌细胞壁成分）停留在肿瘤细胞外部的微环境中时，它们并不能有效地激活肿瘤细胞内的STING通路。相反，它们更接近于传统的病原体刺激模式，能够诱导产生具有吞噬和抗原呈递功能的中性粒细胞亚群。这些中性粒细胞就像“侦察兵”和“清洁工”，不仅能够直接清除某些病原体，还能将癌细胞的抗原信息呈递给T细胞（免疫系统的“特种部队”），从而增强局部抗肿瘤免疫活性。在术后小鼠肿瘤复发模型中，适度给予细菌组分来模拟胞外菌功能，确实能减少复发灶的形成，显著延长小鼠的生存时间。这种状态下，肿瘤微环境趋于“火热”，免疫系统被激活。
这项对比研究清晰地表明，细菌的“所处位置”并非无关紧要，而是肿瘤免疫应答的一个关键独立因素，其调控能力甚至超越了细菌本身的种类。这是一个对肿瘤生物学和免疫学理解的深刻转变，为我们提供了前所未有的干预机会。
6. 人源体系验证与临床预后关联：从实验室到患者的桥梁
为了确保这项研究的发现不仅仅局限于小鼠模型，而是对人类癌症具有实际意义，蔡尚团队还进行了人源体系的验证。
- 人源细胞实验： 他们从乳腺癌患者的肿瘤组织中成功分离出以表皮葡萄球菌等为代表的肿瘤相关细菌，并将其与人乳腺癌细胞进行共培养。结果发现，在人源体系中，STING和IL-17相关通路同样被激活，这表明小鼠模型中的机制在人体内也可能存在。进一步的实验利用健康志愿者来源的中性粒细胞进行共培养，发现只有当中性粒细胞暴露于“曾被活细菌入侵的肿瘤细胞”条件培养基（即癌细胞受细菌影响后分泌的物质）时，才会获得G-MDSC样抑制性转录谱。而直接外源补充重组人IL-17B（实验室生产的人IL-17B蛋白），即使在没有细菌的情况下，也能够诱导类似的中性粒细胞表型，这有力地说明IL-17B在人源系统中也具有保守的免疫调控作用，是引发免疫抑制的关键因子。
- 临床队列分析： 在对配对的乳腺癌患者肿瘤组织样本分析中，研究团队观察到肿瘤组织内细菌信号强度（通过检测细菌特有成分判断）与MPO⁺（一种中性粒细胞的标志物）中性粒细胞浸润呈显著正相关。这意味着，患者肿瘤内细菌越多，免疫抑制性中性粒细胞也越多。更具临床意义的是，在大型乳腺癌患者队列中，研究团队基于细菌入侵、STING活性和IL-17通路构建的基因表达谱与中性粒细胞应答相关，并且与患者较差的预后（即生存期更短、复发风险更高）显著相关。
这些来自人源体系的验证结果，极大地提升了这项研究的临床转化价值。它表明，“肿瘤胞内菌-中性粒细胞-免疫逃逸”这一信号轴不仅在不同物种间具有保守性，更在临床上与乳腺癌患者的预后紧密相关。这为我们提供了明确的临床干预靶点，未来有望开发出针对这些机制的诊断工具和治疗方案。
研究意义与展望：重塑未来肿瘤诊疗新格局
从最初揭示“肿瘤胞内菌增强乳腺癌转移定植”的力学适应性机制，到如今阐明“肿瘤胞内菌、胞外菌差异化重塑中性粒细胞功能、调控转移复发免疫逃逸”的免疫调控机制，蔡尚课题组围绕乳腺癌肿瘤菌群展开了一系列深入且系统的研究。这些研究共同描绘了一幅复杂而精妙的肿瘤-细菌互动图景，颠覆了我们对肿瘤内部生态系统的传统认知，让我们对癌症的本质有了更深层次的理解。
这项系列研究明确指出，肿瘤相关细菌并非仅仅是肿瘤的“伴随菌群”或“路过者”，它们是能够在特定空间定位和信号背景下，显著影响肿瘤转移定植和免疫逃逸结局的强大生物学因素。瘤内菌的致病能力，不仅与菌种（如具体的细菌名称）相关，更与具体菌株（同一菌种内的不同变体）的“入侵能力”息息相关。这意味着，未来在研究肿瘤细菌时，我们需要更加精细地考量它们在肿瘤内的“居住方式”，进行更精细化的干预。
这项突破性研究不仅提供了基础科学上的深刻洞见，更为未来肿瘤的诊断和治疗策略开辟了全新的方向：
- 精准清除或限制肿瘤胞内菌入侵： 既然胞内菌是导致免疫抑制和复发的“元凶”，那么开发能够精准靶向并清除这些藏匿在细胞内部细菌的药物，或者阻止它们入侵肿瘤细胞的方法，将成为一项重要的治疗策略。这可能包括新型的抗生素疗法，或者针对细菌入侵机制的抑制剂，以期从源头打破免疫抑制。
- 靶向IL-17B及免疫抑制性中性粒细胞： 明确IL-17B是关键介质，这意味着我们可以开发针对IL-17B的抑制剂，或者寻找方法来“重新编程”那些被胞内菌诱导的免疫抑制性中性粒细胞，使其恢复抗肿瘤功能。通过这种方式，有望将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，提高免疫治疗的响应率。
- 优化术后抗生素及免疫治疗组合策略： 鉴于胞内菌对复发的影响，未来的术后治疗可能需要重新评估抗生素的使用策略。在某些情况下，合理地结合抗生素与免疫治疗，或许能够达到“1+1>2”的效果，协同作战，有效降低乳腺癌及其他实体瘤的转移复发风险。
- 个体化诊疗： 随着对肿瘤细菌及其免疫调控机制的深入理解，未来有望通过检测患者肿瘤内的细菌类型、数量及其空间分布，结合患者自身的免疫状态，为每位患者量身定制更加精准的个体化治疗方案。这将使癌症治疗进入一个更精细、更有效的时代。
这项研究为我们打开了一扇窗，让我们看到肿瘤微环境中的细菌世界远比想象的更加复杂而充满生机。对于广大的癌症患者和家属而言，这无疑是令人振奋的消息。它意味着我们对癌症的理解又迈进了一大步，未来将有更多创新疗法问世，有望从根本上解决一些棘手的治疗难题。MedFind作为专注于抗癌新药资讯和海外购药服务的平台，将持续关注此类前沿研究的临床转化，致力于为患者提供最新、最全面的抗癌信息与解决方案。我们坚信，在科学的不断探索下，战胜癌症的希望之光将更加明亮。
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