胰腺癌，因其起病隐匿、恶性程度高、治疗效果差，一直被称为“癌症之王”。面对这种棘手的疾病，无数患者和家庭都渴望能有新的突破。近日，一项由中山七院蓝林祥团队联合英国癌症研究院Axel Behrens院士团队发表在《Cell Reports》上的重磅研究，为我们带来了新的曙光。该研究首次揭示了胰腺癌细胞可塑性和干性的偶联机制，精准锁定了驱动肿瘤生长和异质性的关键“元凶”——混合EMT状态的CD9高表达肿瘤干细胞，并指出了一个全新的靶向治疗方向：Jagged1-Notch信号通路。这一发现有望从根本上改变胰腺癌的治疗困境，为患者带来更精准、有效的治疗策略，点燃了战胜病魔的希望。
胰腺癌：难以攻克的“癌症之王”
胰腺癌之所以令人闻风丧胆，主要在于其高度的侵袭性和转移能力，以及对传统放化疗的顽固抵抗。大多数患者在确诊时已处于中晚期，错过了手术的最佳时机。即使接受了治疗，肿瘤的复发和转移也像一道难以逾越的鸿沟，导致胰腺癌患者的5年生存率长期徘徊在不足10%的低位。
这其中的核心难题，在于肿瘤细胞的“异质性”和“耐药性”。
- 肿瘤异质性：指肿瘤内部细胞并非铁板一块，而是由多种不同特性的细胞组成，有些对治疗敏感，有些则顽固抵抗。
- 耐药性：癌细胞在治疗压力下进化出抵抗药物的能力，导致治疗失效。
长期以来，医学界一直在寻找导致这些难题的根源。研究发现，肿瘤细胞的“可塑性”和“干性”扮演着关键角色。可塑性是指癌细胞能够改变自身形态和功能的能力；而干性则指的是肿瘤干细胞（Cancer Stem Cells, CSCs），它们像“种子”一样，具有自我更新和分化成各种癌细胞的能力，是肿瘤复发和转移的真正驱动者。其中，上皮-间质转化（EMT）被认为是胰腺癌细胞获得可塑性、耐药性和转移能力的关键过程。
揭秘胰腺癌“隐形敌人”：混合EMT状态的CD9高表达肿瘤干细胞
理解“EMT”对于我们理解这项研究至关重要。简单来说，EMT是细胞的一种“变身”过程：上皮细胞（通常固定不动，形成组织结构）转变为间质细胞（更具移动性和侵袭性）。在癌症中，癌细胞通过EMT获得转移能力，从原发肿瘤脱离，扩散到身体其他部位。
但EMT并非一蹴而就，它是一个连续的过程，中间会产生一种特殊的“混合EMT（hybrid-EMT）”状态细胞。这些细胞兼具上皮细胞和间质细胞的特征，它们的“身份”模糊，却因此获得了更强的可塑性，并富集了肿瘤干细胞的特性。过去，我们对其确切的“高功能”状态和调控机制知之甚少。
蓝林祥团队的这项研究，首次利用先进的单细胞测序技术，对小鼠胰腺癌模型进行了深入分析。他们发现了一个拥有最高细胞熵值的混合EMT细胞亚群，这些细胞处于肿瘤细胞分化轨迹的起点，预示着它们能够产生各种不同类型的癌细胞，具有强大的“干性”。更令人惊喜的是，这些细胞几乎全部富集于CD9高表达（CD9hi）的细胞群中。此前，该团队已发现CD9hi细胞是胰腺癌干细胞群，而这次研究进一步确认，混合EMT状态正是定义这些“最危险”胰腺癌干细胞的核心特征。
为了进一步验证，研究团队在胰腺癌类器官模型中引入了Vim-EGFP荧光报告系统，直观地观察到绝大多数Vim-EGFP阳性（间质特征）细胞同时高表达CD9，并且共表达上皮标志物E-cadherin与间质标志物Vimentin，从而在分子层面确认了其混合EMT特征。
功能验证：混合EMT CD9hi细胞的强大潜能
- 超强自我更新能力：与普通癌细胞相比，混合EMT CD9hi细胞的类器官形成能力显著增强，可以长期稳定地自我更新。
- 多向分化能力：这些细胞不仅能自我复制，还能分化出各种类型的胰腺癌细胞，完整再现肿瘤的异质性，这意味着它们是肿瘤生长的“引擎”。
- 驱动肿瘤生长：研究人员通过基因编辑技术特异性清除Vimentin阳性（代表间质和混合EMT）细胞后，肿瘤的类器官形成能力受到显著抑制，移植瘤体积显著减小，且肿瘤的异质性结构几乎完全消失。这有力地证明了混合EMT CD9hi细胞是维持肿瘤长期生长和异质性的不可或缺的“引擎”。
锁定癌细胞“引擎”的关键开关：Jagged1-Notch信号通路
既然混合EMT CD9hi细胞是胰腺癌进展的“元凶”，那么，如何才能“关闭”它们呢？研究团队进一步深入探究，终于锁定了控制这些关键细胞生存的“开关”——Jagged1-Notch信号通路。
什么是信号通路？
我们可以将其想象成细胞内部的“指挥链”。一个信号（例如Jagged1）发出指令，通过“受体”（例如Notch），层层传递，最终调控细胞的各种行为，比如生长、分化、甚至“变身”。
研究人员通过单细胞转录组测序发现，混合EMT CD9hi细胞中特异性高表达Jagged1（Jag1）及其受体Notch2和下游靶基因，这表明Notch信号通路在该细胞群体中处于异常激活状态。这意味着Jagged1-Notch通路可能正是这些癌细胞保持“高功能”状态的幕后推手。
随后，一系列严谨的实验证实了Jagged1-Notch通路的核心调控地位：
- 关闭Jagged1：在胰腺癌类器官中敲低（抑制）Jagged1后，混合EMT CD9hi细胞的比例大幅下降，它们的类器官形成和分化能力严重受损，移植后形成的肿瘤体积显著缩小，且肿瘤的混合EMT及间质成分也明显减少。
- 激活Jagged1：反之，过表达Jagged1则能增加该细胞群的比例并促进混合EMT类器官的形成。
- Notch抑制剂：使用Notch抑制剂也能重现敲低Jagged1的效果，进一步证明了Notch通路的关键作用。
临床数据也印证了这一发现：Jagged1或Notch2的高表达与胰腺癌患者的不良预后（预后差）呈强烈负相关。这再次强调了Jagged1-Notch信号通路在维持胰腺癌混合EMT CD9hi细胞中的关键作用，是其癌性行为的“核心枢纽”。
从实验室到临床：靶向Jagged1-Notch的新希望与MedFind的赋能
这项里程碑式的研究不仅为我们揭示了胰腺癌进展的全新机制，更重要的是，它为开发更精准、更有效的靶向治疗策略提供了明确的切入点。通过深入了解混合EMT状态的CD9高表达肿瘤干细胞及其背后的Jagged1-Notch信号通路，科学家们现在有了清晰的靶点，可以设计出专门针对这些“癌细胞种子”的药物，从而有望从根源上抑制胰腺癌的生长、转移和复发。
虽然这项研究目前仍处于基础研究阶段，距离临床应用尚需时日，但它无疑为胰腺癌的治疗带来了令人振奋的新希望。未来，针对Jagged1或Notch通路的药物开发，有望成为胰腺癌治疗的新方向。对于正在与胰腺癌抗争的患者和家属来说，了解这些前沿的医学研究进展至关重要。
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综上所述，中山七院蓝林祥团队的这项研究，通过首次明确混合EMT状态是胰腺癌干细胞的关键标志，并阐明了Jagged1-Notch信号通路在偶联可塑性和干性中的核心枢纽作用，为胰腺癌的治疗打开了新的大门。它不仅加深了我们对胰腺癌复杂机制的理解，更重要的是，指明了未来靶向治疗的潜在方向。我们有理由相信，随着对这些关键机制的深入研究，胰腺癌的治疗未来将不再是遥不可及的梦想，患者将拥有更多生的希望。如果您对胰腺癌的最新治疗进展、靶向药物获取渠道或AI辅助问诊感兴趣，欢迎随时访问MedFind平台，获取更详尽的专业支持与帮助。
