间变性甲状腺癌（ATC）是所有甲状腺癌中“最凶险”的一种，其恶性程度高、进展迅速、预后极差，让无数患者和家属陷入绝望。面对这种罕见且治疗手段有限的癌症，每一次新的研究发现都可能为患者带来生的希望。最近一项研究聚焦于MET变异，揭示了其在ATC中的发生率及作为潜在靶向治疗靶点的价值。这是否意味着ATC患者的治疗将迎来新的曙光？MedFind将为您深度解读这项重要研究，帮助您了解MET变异与ATC治疗的最新进展，并为您提供专业的用药指导和购药渠道。
间变性甲状腺癌（ATC）：一种“最凶险”的甲状腺癌
间变性甲状腺癌（ATC）是一种极其罕见的甲状腺癌类型，虽然仅占甲状腺恶性肿瘤的1%~2%，但其致死率却高达40%，是导致甲状腺癌相关死亡的主要原因。ATC的特点是肿瘤细胞高度未分化，生长速度快，侵袭性强，预后极差，患者中位生存期通常只有3~9个月。这种癌症的发生机制复杂，部分病例可能由预先存在的分化型甲状腺癌（如乳头状甲状腺癌或滤泡状甲状腺癌）进展而来，经过一系列基因变异的累积，最终“蜕变”为更具侵袭性的ATC。在分子层面，ATC常伴有多种基因突变，其中最常见的是TERT启动子突变（约73%）和TP53突变（约55%），此外，MAPK/ERK及PI3K信号通路相关基因突变也十分常见，如BRAF、RAS和PIK3CA等。
目前，ATC的治疗选择非常有限，主要依赖手术、放疗和化疗，但效果往往不尽如人意。近年来，随着分子靶向治疗的兴起，一些针对BRAF V600E、NTRK、ALK及RET等基因变异的靶向药物已在其他癌症中获得成功，并在少数携带匹配突变的ATC患者中显示出延长生存期的潜力，这为ATC的治疗带来了新的思路和希望。
MET变异：间变性甲状腺癌的新靶点？
MET（间质-上皮转化因子）是一种重要的受体酪氨酸激酶，在细胞生长、增殖、迁移和分化等生理过程中发挥关键作用。正常情况下，MET的活性受到严格调控。然而，当MET基因发生异常变异时，它就会“叛变”成为癌细胞生长的“助推器”，导致肿瘤的发生和发展。MET变异的形式多样，主要包括：
- 基因扩增：MET基因拷贝数异常增加，导致MET蛋白过量表达，持续激活下游信号通路。
- 基因融合：MET基因与其他基因片段连接在一起，形成一个具有持续活性的新型融合基因，从而驱动癌细胞生长。
- 基因突变：如14号外显子跳跃突变，导致MET蛋白结构异常，功能失调，持续激活。
在非小细胞肺癌、肝细胞癌、胃食管癌及乳头状肾细胞癌等多种肿瘤中，MET变异已被证实是重要的致癌驱动因素，并已获批相应的靶向治疗药物。这些药物通过特异性地抑制MET酪氨酸激酶的活性，阻断其下游信号传导，从而抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
尽管MET变异在其他肿瘤中已是成熟的靶点，但在ATC中的研究却非常匮乏。本研究旨在系统性地评估ATC中MET变异的类型、发生频率及其潜在的治疗价值。研究团队共纳入28例ATC样本，运用了多种先进的分子检测技术，包括MET免疫组织化学（IHC）、荧光原位杂交（FISH）以及基于RNA和DNA的二代测序（NGS），力求全面揭示ATC中MET变异的真实面貌。
研究发现：ATC中MET变异的真实面貌
这项研究取得了令人鼓舞的发现：在28例ATC样本中，有3例（约10%）存在具有潜在治疗价值的MET变异。这些变异具体表现为：
- MET高水平基因扩增：研究中定义为平均基因拷贝数≥10.0。有2例ATC样本检测到高水平扩增，提示MET基因被大量复制，从而过度表达MET蛋白，持续驱动肿瘤生长。
- MET基因融合：1例样本检测到一种新型的ETV6-MET融合。基因融合是指两个不相关的基因片段连接在一起，形成一个具有致癌作用的新基因。此前，ETV6-MET融合多见于涎腺分泌性癌，但在甲状腺肿瘤中尚未有报道，本研究首次在ATC中发现，提示其可能具有癌基因驱动作用。此外，研究还发现2例索引病例存在CAPZA2-MET融合，但研究者认为这可能是一种“乘客事件”，即伴随基因扩增发生，而非真正的致癌驱动因素，其治疗价值仍有争议。
- MET蛋白过表达：所有检测到MET高水平扩增或基因融合的样本，其MET蛋白在免疫组化检测中均呈强阳性表达，进一步证实了MET通路的异常激活。
值得注意的是，研究发现ATC中的MET变异与BRAF、RAS及PIK3CA等常见的驱动突变呈“互斥”关系，这意味着如果患者存在MET变异，通常就不会同时出现这些其他驱动突变。这提示MET变异可能定义了一类独特的ATC亚型，为精准治疗提供了新的方向。然而，MET变异常与TP53突变及TERT启动子突变共存，这两种突变都是ATC的典型分子特征，进一步强调了MET变异在ATC中的重要性。
表1：ATC患者病例队列详细信息
图1：病例1的组织学和分子特征
图2：病例2的组织学和分子特征
图3：ETV6-MET融合病例的组织学和分子特征
MET靶向治疗：为ATC患者带来一线生机
虽然这项研究的2例MET高水平扩增患者因病情进展过于迅速，最终未能及时接受靶向治疗，但MET抑制剂在其他肿瘤中的成功经验，为ATC患者带来了希望。例如，在非小细胞肺癌（NSCLC）中，针对MET高水平扩增的患者，卡马替尼（点击查看购买渠道与价格）等药物已被证实能显著提高客观缓解率，部分研究中客观缓解率最高可达40%。对于携带MET突变（如14号外显子跳跃突变）的NSCLC患者，卡马替尼同样具有疗效。此外，对于MET融合阳性的肺腺癌和胶质瘤患者，克唑替尼（点击查看购买渠道与价格）也显示出潜在疗效。卡博替尼（点击查看购买渠道与价格）等多靶点酪氨酸激酶抑制剂也与MET通路相关，在多种肿瘤中展现出广谱抗癌活性。
这些成功的案例表明，MET抑制剂具有强大的抗肿瘤潜力。尽管目前尚无针对MET变异ATC患者的获批靶向治疗方案，但这项研究强烈建议，对于MET阳性的ATC患者，应尽早考虑抗MET靶向治疗，或积极参与相关的临床试验。这意味着，如果能及时通过基因检测发现MET变异，患者就有机会在病情恶化前，尝试这些可能改变命运的靶向药物。MedFind致力于为癌症患者提供最新的抗癌资讯和药物信息，并协助患者构建海外购药渠道，确保您能及时获取所需的创新药物。虽然靶向药物通常具有比传统化疗更好的耐受性，但仍可能出现恶心、呕吐、疲劳、皮疹等副作用，患者应在医生指导下进行用药，并学习居家护理知识，以更好地管理副作用，提高生活质量。
如何精准检测MET变异？
要抓住MET靶向治疗的机会，精准的基因检测是第一步。本研究推荐以下检测手段：
- 基于RNA的二代测序（RNA-NGS）：这是检测基因融合（如ETV6-MET融合、CAPZA2-MET融合）的金标准。RNA测序能够直接检测到融合转录本，提供最准确的融合信息，并能区分具有功能活性的融合与“乘客事件”。
- 荧光原位杂交（FISH）：FISH技术是检测基因扩增（如MET高水平扩增）的有效方法。它能直接观察到细胞中MET基因拷贝数的增加，并量化扩增水平，从而判断其是否达到具有临床意义的高水平扩增标准（如平均基因拷贝数≥10.0）。
- 免疫组织化学（IHC）：IHC用于检测MET蛋白的表达水平。虽然MET蛋白过表达可能提示MET通路异常，但它不能替代分子检测来明确具体的基因变异类型。在某些情况下，即使没有明确的MET基因变异，高水平的MET蛋白表达（如≥50%的肿瘤细胞呈中度至强阳性表达）也可能预示对MET抑制剂的敏感性，但仍需分子检测来进一步确认潜在的基因组学异常。因此，IHC可作为辅助检测手段，但分子检测在ATC诊疗中仍是核心。
MedFind提醒您，对于ATC这种进展迅速的恶性肿瘤，早期、全面的分子检测至关重要。这能帮助医生和患者在第一时间了解肿瘤的基因特征，从而制定最合适的个体化治疗方案，争取宝贵的治疗时间。
表2：MET基因融合在不同实体瘤中的伴侣基因
MedFind：您抗癌路上的可靠伙伴
间变性甲状腺癌的治疗之路充满挑战，但每一次科学的进步都为患者点亮了希望。这项关于MET变异的研究，无疑为ATC的精准治疗打开了一扇新的大门。虽然目前针对MET变异的ATC治疗仍处于探索阶段，但其在其他肿瘤中的成功经验，以及本研究的积极发现，都预示着巨大的潜力。尽早识别出携带可干预变异的患者，并在疾病早期阶段及时纳入靶向治疗或相关临床试验，对于改善ATC患者的预后至关重要。
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