胃癌/胃食管结合部腺癌：不容忽视的“隐形杀手”
胃癌和胃食管结合部腺癌是全球范围内常见的恶性肿瘤，尤其在亚洲地区发病率较高。它们常常被称为“隐形杀手”，因为在疾病早期，患者往往没有明显症状，或者症状不典型，如轻微的胃部不适、消化不良等，很容易被忽视。等到出现腹痛、消瘦、吞咽困难等症状时，很多患者的病情已经发展到中晚期，甚至已经发生转移。
对于晚期胃癌和胃食管结合部腺癌患者来说，传统的治疗手段，如单纯化疗，效果往往有限，患者的预后不佳，生存期短。这给患者及其家庭带来了巨大的身心压力和经济负担。因此，医学界一直在积极探索更有效、更精准的治疗方案，以期为这些患者带来新的希望。
CLDN18.2靶点：胃癌精准治疗的新曙光
在精准医疗时代，寻找肿瘤特有的“靶点”是治疗成功的关键。近年来，一个名为Claudin 18.2 (CLDN18.2)的蛋白质靶点引起了广泛关注。那么，CLDN18.2到底是什么？它为何能成为胃癌治疗的新希望呢？
简单来说，CLDN18.2是一种在正常胃黏膜细胞中表达的紧密连接蛋白，它通常“藏”在细胞内部，不会暴露在细胞表面。然而，在胃癌和胃食管结合部腺癌细胞中，由于细胞结构发生改变，CLDN18.2会异常地暴露在癌细胞表面。这就好比癌细胞给自己贴上了一个独特的“标签”，而这个“标签”在正常细胞中是看不到的。
正是因为CLDN18.2的这种特异性表达，它成为了开发靶向药物的理想目标。针对CLDN18.2的药物可以像“精准制导的导弹”一样，专门识别并攻击带有这个“标签”的癌细胞，而尽可能减少对正常细胞的伤害，从而提高治疗效果，降低副作用。
对于胃癌患者而言，进行CLDN18.2靶点检测至关重要。只有检测结果为CLDN18.2阳性的患者，才能从针对该靶点的治疗中获益。这强调了基因检测在现代癌症治疗中的核心地位。
佐妥昔单抗（Zolbetuximab）：精准打击CLDN18.2的“导弹”
佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是一种针对CLDN18.2靶点的单克隆抗体药物。它通过特异性地结合到癌细胞表面暴露的CLDN18.2蛋白上，从而启动一系列抗肿瘤机制。
- 作用机制详解：佐妥昔单抗结合癌细胞后，可以像一个“信号灯”一样，吸引人体自身的免疫细胞（如自然杀伤细胞）前来攻击癌细胞，这种机制被称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）。同时，它还可能直接抑制癌细胞的生长和增殖。
- 联合治疗的优势：在癌症治疗中，单一疗法往往难以彻底清除肿瘤。因此，将靶向治疗、化疗和免疫治疗结合起来，形成“三驾马车”的联合方案，可以实现多维度、多靶点的协同增效。佐妥昔单抗与化疗（如mFOLFOX6方案）和免疫治疗（如纳武利尤单抗）的联合，正是基于这种理念。化疗可以快速杀伤癌细胞，免疫治疗则能激活患者自身的免疫系统去识别和攻击癌细胞，而佐妥昔单抗则提供精准的靶向打击，三者强强联合，有望达到更好的治疗效果。
ILUSTRO II期临床试验：数据揭示的希望
ILUSTRO II期临床试验（NCT03505320）旨在评估佐妥昔单抗联合改良的mFOLFOX6化疗方案（包含亚叶酸钙、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂）以及免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗，在未经治疗的不可切除局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。这项研究的突破性结果在2026年胃肠道癌症研讨会上公布，为患者带来了新的希望。
核心数据解读：PFS、OS、ORR等关键指标的意义
在解读临床数据时，有几个关键指标是衡量药物疗效的重要标准：
- 无进展生存期（PFS）：指从随机分组开始，患者疾病没有进展（肿瘤没有长大或扩散）或死亡的时间。PFS的延长意味着患者可以更长时间地控制住病情，生活质量得到改善。
- 总生存期（OS）：指从随机分组开始，患者生存的总时间。OS是衡量癌症治疗效果的“金标准”，OS的延长意味着患者生命得到延长。
- 客观缓解率（ORR）：指肿瘤缩小达到一定程度（通常是30%以上）的患者比例。ORR高意味着更多的患者能看到肿瘤明显缩小，这对缓解症状、改善生活质量有直接帮助。
- 疾病控制率（DCR）：指肿瘤缩小或稳定的患者比例。DCR高表明药物能够有效控制疾病进展。
关键结果亮点：CLDN18.2高表达患者的惊人获益
ILUSTRO试验的队列4B（共71名患者）数据显示，在中位随访11.5个月时，患者的中位PFS达到了14.8个月，12个月的PFS率高达59.1%。这一数据远超传统化疗的预期。
更令人振奋的是，在CLDN18.2高表达的患者群体（59名）中，中位PFS更是达到了惊人的18.0个月，12个月PFS率高达64.2%。这意味着对于CLDN18.2高表达的患者，这种三联疗法能够显著延长他们疾病不进展的时间。
研究还发现，如果患者不仅CLDN18.2高表达，同时PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1（PD-L1是免疫治疗的重要生物标志物），那么他们的中位PFS更是达到了23.6个月，12个月PFS率高达69.4%。这表明，结合CLDN18.2和PD-L1两个生物标志物，可以更精准地筛选出最能从该疗法中获益的患者。
在客观缓解率（ORR）方面，队列4B所有患者的ORR为62.1%。在CLDN18.2高表达的患者中，ORR更是高达68.1%。这意味着超过三分之二的CLDN18.2高表达患者在使用该疗法后，肿瘤得到了显著缩小。
尽管总生存期（OS）数据在数据截止时尚未完全成熟，但初步趋势显示，CLDN18.2高表达患者的OS结果非常乐观，中位OS尚未达到，12个月OS率高达76.2%。这些数据都强有力地支持了佐妥昔单抗联合免疫化疗在CLDN18.2阳性胃癌/胃食管结合部腺癌一线治疗中的巨大潜力。
与历史数据的对比
为了更好地理解ILUSTRO试验的突破性，我们可以回顾此前SPOTLIGHT和GLOW两项III期研究的汇总分析结果。在这两项研究中，佐妥昔单抗联合化疗（未加免疫治疗）相比单纯化疗，将中位PFS从8.2个月延长至9.2个月，中位OS从13.7个月延长至16.4个月。ILUSTRO试验中三联疗法（佐妥昔单抗+化疗+纳武利尤单抗）在CLDN18.2高表达患者中取得的18.0个月甚至23.6个月的PFS，无疑是这一领域的重大飞跃，凸显了免疫治疗加入后的协同增效作用。
安全性与副作用管理：知己知彼，从容应对
任何有效的抗癌治疗都可能伴随一定的副作用。了解并积极管理这些副作用，对于患者顺利完成治疗、提高生活质量至关重要。ILUSTRO试验中，佐妥昔单抗联合mFOLFOX6和纳武利尤单抗的安全性特征与以往单独使用这些药物的报告基本一致。
常见副作用
在77名可评估安全性的患者中，最常见的治疗相关不良事件（TEAEs）包括：
- 恶心（80.5%）：这是最常见的副作用，但通常为轻度（3级及以上发生率为0%）。
- 食欲下降（72.7%）：部分患者可能出现食欲不振，导致体重减轻。
- 中性粒细胞减少（45.5%）：化疗的常见副作用，可能增加感染风险。3级及以上发生率为32.5%。
- 周围感觉神经病变（45.5%）：表现为手脚麻木、刺痛等，主要与奥沙利铂有关。
- 呕吐（37.7%）：与恶心类似，通常可通过止吐药物控制。
- 腹泻（36.4%）：可能需要止泻药物和饮食调整。
- 发热（31.2%）：通常为轻度。
- 贫血（24.7%）：可能导致乏力、头晕。
- 便秘（22.1%）：可通过饮食和药物调节。
副作用等级与处理
总体而言，98.7%的患者发生了任何级别的不良事件，其中37.7%的患者发生了3级或更高级别的不良事件。约23.4%的患者发生了3级或更高级别的治疗相关不良事件。
值得注意的是，约49.4%的患者因不良事件导致任何研究药物停用，其中奥沙利铂停用率最高（35.1%）。但仅有5.2%的患者因不良事件停用佐妥昔单抗，7.8%的患者停用纳武利尤单抗。这表明该三联疗法的耐受性总体可控。
居家护理建议与重要提示
- 恶心呕吐：少量多餐，避免油腻辛辣食物，可在医生指导下使用止吐药。
- 食欲下降：尝试高蛋白、高热量的小份餐食，或咨询营养师。
- 中性粒细胞减少：注意个人卫生，避免前往人群密集场所，预防感染。一旦发热，立即就医。
- 周围神经病变：避免接触过冷或过热物品，穿宽松舒适的鞋袜，注意防跌倒。
- 腹泻/便秘：调整饮食结构，多饮水，必要时在医生指导下使用止泻或通便药物。
患者在治疗期间应积极与医生沟通，及时报告任何不适。切勿自行调整药物剂量或停药，所有调整都应在专业医生的指导下进行。通过医患密切配合，可以最大限度地降低副作用对治疗的影响，确保治疗的顺利进行。
佐妥昔单抗的未来展望：更多患者的希望
ILUSTRO II期临床试验的积极结果为佐妥昔单抗在胃癌/胃食管结合部腺癌治疗领域奠定了坚实基础。研究者们一致认为，这种联合疗法具有成为一线治疗新选择的巨大潜力。
目前，一项名为LUCERNA的III期临床研究（NCT06901531）正在进行中。这项研究将进一步评估佐妥昔单抗联合帕博利珠单抗（另一种免疫检查点抑制剂）和化疗，在CLDN18.2阳性、HER2阴性、PD-L1阳性的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效和安全性。LUCERNA研究的结果将为该疗法在全球范围内的审批和上市提供更高级别的循证医学证据。
随着更多临床研究的推进和新药审批流程的加速，我们有理由相信，佐妥昔单抗有望在不久的将来惠及全球更多胃癌患者，为他们带来更长的生存期和更好的生活质量。
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