一、引言：以患者为中心的乳腺癌研究前沿
对于正在寻求最佳治疗方案的乳腺癌患者及其家属而言，了解最新的临床研究进展至关重要。著名肿瘤学家、北卡罗来纳大学（UNC）的 Lisa M. Carey 博士，其职业生涯的核心原则始终是将科学进步与临床现实紧密结合，致力于服务多样化的患者群体。她的研究聚焦于乳腺癌中最具挑战性的亚型——三阴性乳腺癌（TNBC）和HER2阳性乳腺癌，通过主导多项具有里程碑意义的临床试验，深刻改变了我们对这些疾病的理解和治疗方式。
Carey博士的工作不仅揭示了TNBC在不同种族群体中的发病差异，评估了HER2靶向治疗中单药与双药联合的疗效，还致力于利用人工智能（AI）和适应性临床试验模型来优化治疗决策。本文将深入解析Carey博士及其团队在这些关键领域的研究成果，特别是TBCRC 001和CALGB 40601这两项重要试验，并探讨这些发现对当前乳腺癌治疗方案的影响，同时为患者提供关于相关药物选择和海外用药选择的参考信息。
二、三阴性乳腺癌（TNBC）的挑战与突破性研究
三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）这三个主要的靶点而得名。这使得TNBC无法使用传统的内分泌治疗或HER2靶向药物，通常预后较差，且易复发。Carey博士的研究正是从临床中遇到的这些难题出发。
2.1 揭示种族差异：卡罗莱纳乳腺癌研究（CBCS）
Carey博士与分子生物学家 Charles M. Perou 博士以及流行病学家 Robert C. Millikan 博士合作，参与了具有里程碑意义的卡罗莱纳乳腺癌研究（Carolina Breast Cancer Study, CBCS）。这项研究在设计之初就刻意纳入了大量黑人患者和绝经前患者，这些群体在以往的基于人群的研究中往往代表性不足。
2006年发表在《美国医学会杂志》（JAMA）上的研究结果揭示了一个关键发现：年轻女性和黑人女性不成比例地受到基底样TNBC的影响。这一发现首次明确指出，受体状态固然重要，但乳腺癌的生物学异质性远超于此。正是由于CBCS在设计上的多样性，才使得这一重要的种族差异得以被发现，并为后续针对TNBC的精准研究奠定了基础。
2.2 TBCRC 001试验：西妥昔单抗在TNBC中的受挫与启示
基于TNBC中常观察到的表皮生长因子受体（EGFR）激活现象，研究人员曾寄希望于EGFR抑制剂。Carey博士随后主导了转化型乳腺癌研究联盟（TBCRC）批准的首个试验：随机、II期TBCRC 001研究（NCT00232505）。该试验旨在评估靶向药物西妥昔单抗（Cetuximab，商品名：Erbitux）联合卡铂（Carboplatin）治疗转移性TNBC的疗效。
试验设计与预期：
- 药物机制： 西妥昔单抗是一种针对EGFR的单克隆抗体，理论上可以阻断EGFR信号通路，抑制肿瘤生长。卡铂是一种常用的化疗药物。
- 预期目标： 鉴于TNBC缺乏其他靶点，EGFR通路被视为潜在的治疗突破口。
出乎意料的结果：
2012年发表在《临床肿瘤学杂志》（JCO）上的数据显示，尽管临床前数据表现强劲，但西妥昔单抗联合卡铂在转移性TNBC患者中的缓解率不到20%。进一步的EGFR通路分析显示，虽然大多数肿瘤存在EGFR激活，但西妥昔单抗仅在少数患者中阻断了EGFR通路表达。更重要的是，研究发现肿瘤要么已经存在，要么很快发展出替代的通路激活机制。
临床启示：
TBCRC 001研究的结果是TNBC研究中的一个重要转折点。它证明了：
- 生物学异质性： TNBC并非单一疾病，其内部存在巨大的分子异质性。即使EGFR通路激活，也可能存在其他平行的或下游的信号通路驱动肿瘤生长。
- 靶点选择的复杂性： 仅仅观察到靶点激活并不意味着靶向该靶点就能有效。肿瘤的适应性和耐药机制必须在试验设计中被充分考虑。
- 转化研究的重要性： 该试验强调了强制性研究活检和同时报告临床与转化终点的重要性，这有助于研究人员理解药物失败的原因，并指导后续更精准的治疗策略。
TBCRC 001的经验推动了TNBC治疗策略的转变，促使研究转向更深层次的分子分型（如基底样、间质样、腔内雄激素受体阳性等），以及探索免疫疗法（如PD-1/PD-L1抑制剂）和PARP抑制剂等新方向。
2.3 TNBC治疗方案的演进与药物获取
在TBCRC 001之后，TNBC的治疗方案经历了快速发展。目前，TNBC的标准治疗通常包括化疗（如紫杉醇类、蒽环类、卡铂等）联合免疫检查点抑制剂（如帕博利珠单抗/Pembrolizumab，与化疗联用治疗PD-L1阳性的早期和转移性TNBC）。对于存在特定基因突变（如BRCA1/2）的患者，PARP抑制剂（如奥拉帕利/Olaparib）也成为重要的治疗选择。
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三、HER2阳性乳腺癌：靶向双重阻断的精准化
HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%~20%，其特征是HER2基因扩增或蛋白过表达，导致细胞生长信号过度活跃。自曲妥珠单抗（Trastuzumab）问世以来，HER2阳性乳腺癌的预后得到了显著改善。Carey博士的研究进一步推动了这一领域的精准化治疗。
3.1 CALGB 40601试验：双重阻断与免疫激活的关键发现
Carey博士开发并领导了关键的III期CALGB 40601研究（NCT00770809）。该研究评估了新辅助双重HER2阻断的疗效，具体方案是曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：Herceptin）联合紫杉醇，并随机分配患者是否加用拉帕替尼（Lapatinib，商品名：Tykerb）。
药物机制：
- 曲妥珠单抗： 针对HER2受体胞外域的单克隆抗体。
- 拉帕替尼： 一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可同时抑制HER2和EGFR的胞内域。
- 双重阻断的理论优势： 结合两种不同机制的靶向药物，旨在实现更彻底的信号通路阻断。
试验设计亮点：
与TBCRC 001类似，Carey博士坚持要求进行强制性的研究活检，并同时报告临床和转化终点。这一要求是理解药物作用机制和预测疗效的关键。
核心发现：
CALGB 40601的结果显示，双重阻断（曲妥珠单抗+拉帕替尼）在病理完全缓解（pCR）率上略优于单药阻断，但在总生存期（OS）上差异不显著。然而，Carey博士指出，试验的关键部分并非仅仅是药物组合本身，而是分子层面的分析：
- 分子异质性： “关键在于患者患有何种分子水平的癌症，以及是否存在免疫激活的证据。” Carey博士强调，并非所有HER2阳性癌症都一样。
- 免疫激活的重要性： 研究发现，肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）等免疫激活的证据，是预测患者对新辅助靶向治疗反应的重要因素。
这一发现具有“颠覆性”意义，因为它提醒临床医生和研究人员，在治疗HER2阳性乳腺癌时，需要更加细致地考虑肿瘤的生物学特征。
3.2 HER2阳性乳腺癌治疗的精准化与HER2DX
CALGB 40601的发现推动了HER2阳性乳腺癌的精准治疗发展，并促成了HER2DX等基因组检测方法的开发。HER2DX是首个针对HER2阳性乳腺癌的基因组检测，它整合了HER2信号、腔内分化和免疫激活等多个生物学特征，用于预测新辅助治疗的pCR率和长期预后。
通过分子分型，医生可以更精准地识别出那些可能从双重阻断或更强烈的治疗中获益的患者，以及那些可以考虑降级治疗以减少毒性的患者。这体现了Carey博士“以问题为导向”的研究哲学：从临床中遇到的难题出发，设计试验来回答这些问题，最终实现个体化治疗。
四、靶向药物的临床应用与用药指导
Carey博士的研究涉及的几种关键药物，在癌症治疗中扮演着重要角色。患者在考虑治疗方案时，除了关注疗效数据，还需要了解药物的机制、副作用以及获取途径。
4.1 西妥昔单抗（Cetuximab）
西妥昔单抗是一种嵌合型单克隆抗体，通过与EGFR结合，阻断配体结合，抑制EGFR信号通路。虽然TBCRC 001试验显示其在TNBC中的疗效有限，但西妥昔单抗在EGFR高表达的结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌中仍是重要的治疗药物。
- 副作用： 常见的副作用包括皮疹（痤疮样皮炎）、输液反应、疲劳、腹泻等。皮疹的严重程度通常与疗效相关。
4.2 曲妥珠单抗（Trastuzumab）与拉帕替尼（Lapatinib）
在HER2阳性乳腺癌中，曲妥珠单抗是基石药物。拉帕替尼作为小分子TKI，可以穿透血脑屏障，因此在治疗伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌时具有潜在优势。
- 曲妥珠单抗副作用： 主要关注心脏毒性（左心室射血分数下降），因此治疗期间需要定期监测心脏功能。
- 拉帕替尼副作用： 常见的包括腹泻、皮疹、肝功能异常等。
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五、癌症研究的未来：可及性、AI与适应性试验
Carey博士的职业生涯不仅关注药物疗效，更关注如何将前沿研究成果公平地带给所有患者，特别是那些居住在医疗资源相对匮乏的农村地区的患者。她目前担任UNC临床研究合作伙伴的首席临床研究官，致力于扩大临床试验在UNC Health网络中的可及性，包括在农村医院开展研究。
5.1 扩大临床试验的可及性
北卡罗来纳州拥有美国第二大农村人口，这使得临床试验的公平可及性成为一个紧迫的问题。许多农村患者由于地理障碍、交通不便或经济负担，难以参与到大型学术中心的临床试验中。Carey博士的目标是：“将创新治疗带到患者所在的地方。”
通过建立更广泛的临床研究网络，将试验站点延伸至社区和农村医院，可以确保更多不同背景的患者有机会接触到最新的治疗方法，从而促进研究结果的普适性和公平性。
5.2 AI驱动的适应性临床试验
在技术前沿，Carey博士和她的团队正利用一项由健康高级研究项目局（ARPA-H）资助的重大拨款，开发针对转移性乳腺癌的适应性临床试验。这项研究的核心是利用人工智能（AI）和机器学习（Machine Learning）来创建多模态模型，以更好地实时预测治疗敏感性和耐药性。
什么是适应性试验？
传统的临床试验设计是固定的，一旦开始，方案通常不会改变。而适应性试验则允许在试验过程中根据实时积累的数据进行预先设定的修改，例如调整剂量、改变治疗方案或更早地停止对无效药物的招募。这种设计效率更高，能更快地为患者找到最佳治疗方案。
AI在适应性试验中的作用：
Carey博士的团队正在将复杂的生物标志物建模、血液检测数据（如液体活检）和临床数据整合到一个无缝的学习系统中。AI模型将实时分析这些数据，帮助医生和研究人员在治疗过程中做出更明智的决策。例如，如果AI模型预测某位患者对当前方案耐药的可能性很高，医生可以及时调整策略。
Carey博士指出：“我们尚未将合成的多模态模型带入临床。现在我们将正确地做到这一点，希望能够实时帮助我们的患者。” 这项工作代表了癌症治疗个性化和实时决策的未来方向。
六、合作、好奇心与患者为本的科研精神
Carey博士的成功离不开她对合作的坚持。她认为，乳腺癌领域是她所遇到的最具有合作精神的领域，研究人员和临床医生之间相互信任、共享数据。她与Ann H. Partridge博士等同事的长期合作，不仅推动了国家癌症研究所（NCI）临床试验联盟乳腺癌委员会的工作，也为年轻研究人员提供了成长平台。
转化型乳腺癌研究联盟（TBCRC）正是这种合作精神的体现。作为一个全国性的平台，TBCRC为研究者发起的、跨学术中心的合作试验提供了支持，自成立以来已招募了近8000名患者参与研究，催生了许多改变实践的理念。
对于患者而言，Carey博士的职业生涯传递了一个重要的信息：癌症研究是一个不断学习、不断修正的过程。每一次临床试验，无论是成功还是失败，都为我们提供了宝贵的知识，帮助我们更深入地理解癌症的生物学特性，从而设计出更有效、更精准的治疗方案。
在面对复杂的癌症治疗决策时，患者和家属往往需要专业的指导和第二意见。MedFind平台提供的AI辅助问诊服务，能够基于最新的临床研究和指南，为患者提供个性化的药物信息、治疗方案解读和临床研究资讯，帮助患者做出知情的治疗选择。
七、总结与展望
Lisa M. Carey博士的职业生涯是好奇心、合作精神和以患者为中心的研究哲学的完美结合。她不仅通过TBCRC 001和CALGB 40601等试验，深刻揭示了TNBC和HER2阳性乳腺癌的分子异质性，推动了精准医学的发展，还致力于通过扩大临床试验可及性和引入AI技术，确保未来的治疗方案能够惠及每一位患者。
对于乳腺癌患者而言，了解这些前沿研究意味着拥有更多希望。无论是针对TNBC的免疫疗法和PARP抑制剂，还是针对HER2阳性乳腺癌的精准分型和双重阻断策略，科学的进步正在不断优化治疗结果。患者应积极与医生沟通，结合自身的分子检测结果和病情，选择最合适的治疗路径，并关注国际上最新的药物和治疗方案。
参考文献（已删除外部链接）：
- Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA. 2006;295(21):2492-2502.
- Carey LA, Rugo HS, Marcom PK, et al. TBCRC 001: randomized phase II study of cetuximab in combination with carboplatin in stage IV triple-negative breast cancer. J Clin Oncol. 2012;30(21):2615-2623.
- Carey LA, Berry DA, Cirrincione CT, et al. Molecular heterogeneity and response to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2 targeting in CALGB 40601, a randomized phase III trial of paclitaxel plus trastuzumab with or without lapatinib. J Clin Oncol. 2016;34(6):542-549.
- HER2DX. Reveal Genomics. Accessed August 4, 2025.
- Carey to lead UNC clinical research partners. News release. UNC School of Medicine. June 6, 2025.
- UNC Lineberger awarded up to $28M to develop an adaptive clinical trial for metastatic breast cancer. News release. UNC School of Medicine. June 17, 2025.
