肝细胞癌（HCC）是全球范围内癌症相关死亡的主要原因之一，尤其对于晚期患者而言，尽管近年来系统治疗取得了进步，但预后仍然不理想。在寻求更有效、更具靶向性的治疗策略的背景下，过继性T细胞疗法（Adoptive T-cell Therapy）成为了肿瘤免疫治疗领域的前沿方向。近期，一项发表于《Journal of Hepatology》的I期临床试验，首次评估了靶向甲胎蛋白（AFP）的T细胞受体工程化T细胞疗法——ADP-A2AFP，在晚期AFP阳性肝细胞癌及胃肝样癌患者中的应用，并提供了重要的早期临床证据。
这项研究不仅验证了ADP-A2AFP的安全性和可行性，更重要的是，在既往接受过多种治疗且疾病进展的难治性患者群体中，展现出了初步的抗肿瘤活性，包括少数患者获得了完全缓解（CR）和部分缓解（PR）。对于正在寻找新的治疗方案的晚期肝癌患者及其家属来说，深入了解这项前沿的TCR T细胞疗法机制、临床数据和适用条件至关重要。
晚期肝细胞癌的治疗困境与新策略需求
肝细胞癌（HCC）的治疗通常依赖于疾病分期。对于早期患者，手术切除、肝移植或局部消融是主要的治愈性手段。然而，许多患者在确诊时已处于中晚期，或在接受一线治疗后出现复发和进展。对于晚期HCC，系统治疗是标准选择，主要包括免疫检查点抑制剂（ICIs）联合靶向药物（如仑伐替尼、索拉非尼等）。
尽管这些系统治疗手段延长了患者的生存期，但仍存在以下挑战：
- 原发性耐药：部分患者对一线治疗方案反应不佳。
- 继发性耐药：初始有效的患者最终可能出现疾病进展。
- 预后差距：对于肝功能较差或肿瘤负荷高的患者，预后仍不理想。
- 缺乏有效二线/三线方案：在标准治疗失败后，后续的治疗选择有限。
因此，医学界迫切需要开发具有高度特异性和强大杀伤力的创新疗法。过继性T细胞疗法，尤其是TCR T细胞疗法，因其能够识别细胞内部抗原（如AFP），为克服传统靶向药和免疫疗法的局限性提供了新的途径。
ADP-A2AFP：靶向甲胎蛋白（AFP）的TCR T细胞疗法机制解析
ADP-A2AFP是一种自体T细胞疗法，它属于T细胞受体（TCR）工程化T细胞疗法。要理解其工作原理，需要先了解TCR T细胞疗法与甲胎蛋白（AFP）的特性。
什么是TCR T细胞疗法？
T细胞是人体免疫系统的“战士”，它们通过T细胞受体（TCR）识别肿瘤细胞表面的抗原。传统的CAR-T细胞疗法主要识别肿瘤细胞表面的蛋白。然而，许多重要的肿瘤相关抗原（TAA），如甲胎蛋白（AFP），是位于细胞内部的。当这些内部蛋白被分解后，其片段（肽段）会与主要组织相容性复合体（MHC，在人体中称为HLA）结合，并呈递到细胞表面。
TCR T细胞疗法正是利用了这一机制：
- 获取T细胞：从患者体内采集T细胞。
- 基因工程改造：在体外，通过基因工程技术，将T细胞改造为表达一种高度特异性TCR的细胞。这种TCR能够识别AFP肽段与特定HLA分子结合形成的复合物。
- 扩增与回输：将改造后的T细胞在体外大量扩增，然后回输到患者体内。
这种疗法赋予了T细胞识别并杀伤表达AFP的肿瘤细胞的能力，即使AFP抗原主要存在于细胞内部。
甲胎蛋白（AFP）为何是理想靶点？
甲胎蛋白（AFP）是一种在胎儿时期高表达的蛋白，但在健康成人体内水平极低。然而，在约30%至60%的肝细胞癌（HCC）患者中，AFP会异常升高，成为重要的肿瘤标志物和预后指标。
- 特异性高：AFP在正常成人组织中表达极低，但在HCC细胞中高表达，这使得靶向AFP的疗法具有较高的特异性，降低了对正常组织的损伤。
- 内部抗原：AFP作为一种细胞内抗原，是TCR T细胞疗法能够触及的靶点，而传统抗体药物难以触及。
- 适用人群限制：由于TCR T细胞必须识别AFP肽段与HLA分子的复合物，因此该疗法仅适用于表达特定HLA分子（在本研究中是HLA-A*02:01）的患者。HLA-A*02:01是白种人中最常见的HLA亚型，在亚洲人群中也有一定比例。
ADP-A2AFP正是针对AFP/HLA-A*02:01复合物设计的，旨在精确清除AFP阳性的肝癌细胞。
ADP-A2AFP I期临床试验设计与患者群体
这项I期临床试验（开放标签、首次人体试验）的主要目的是评估ADP-A2AFP在晚期AFP阳性肝细胞癌及胃肝样癌患者中的安全性和可行性，并初步探索其抗肿瘤活性。
试验目标与入组标准
该研究共纳入了21例患者，其中20例为晚期HCC，1例为胃肝样癌。这些患者的共同特征是：
- 晚期疾病：所有患者均曾接受过系统治疗（如靶向治疗、免疫治疗）且疾病进展，属于难治性群体。
- AFP阳性：肿瘤细胞必须表达甲胎蛋白（AFP）。
- HLA匹配：患者必须是HLA-A*02:01阳性。
主要研究终点是安全性（如不良事件发生率），关键次要终点是基于实体瘤疗效评价标准（RECIST v1.1）的客观缓解率（ORR）。
治疗流程概述
患者接受ADP-A2AFP治疗的流程通常包括以下关键步骤：
- 淋巴清除化疗（Lymphodepletion）：在输注T细胞之前，患者通常需要接受短期的淋巴清除化疗（如氟达拉滨和环磷酰胺）。这一步骤旨在清除患者体内现有的免疫细胞，为回输的工程化T细胞创造一个更有利于增殖和发挥作用的微环境。
- T细胞输注：输注自体来源、经基因工程改造表达AFP特异性TCR的T细胞。
- 监测与随访：密切监测患者的安全性指标和肿瘤反应。
关键临床数据解读：疗效与安全性
尽管这是一项I期试验，主要关注安全性，但初步的抗肿瘤活性数据为后续研究提供了信心。
抗肿瘤活性：ORR与DCR数据
在21例接受治疗的患者中，研究结果显示出一定的治疗潜力：
- 客观缓解率（ORR）：9.5%。这意味着有两名患者的肿瘤体积显著缩小。
- 具体缓解情况：包括1例完全缓解（CR）和1例部分缓解（PR）。完全缓解（CR）意味着所有可测量的肿瘤病灶消失，这对于晚期、难治性HCC患者来说是极其鼓舞人心的结果。
- 疾病控制率（DCR）：高达66.7%。除了获得缓解的患者外，另有12例患者实现了疾病稳定（SD）。
- 持续时间：在实现疾病稳定的患者中，有8例患者的稳定持续时间超过16周（约4个月）。
需要注意的是，9.5%的ORR绝对值看起来不高，但考虑到入组患者均为既往接受过系统治疗且疾病进展的晚期难治性群体，能在这一群体中观察到CR和PR，表明ADP-A2AFP确实具备强大的抗肿瘤潜力，尤其是在特定患者亚群中。
安全性评估与不良事件
安全性是I期临床试验的首要关注点。总体而言，ADP-A2AFP的安全性可控。
- 细胞因子释放综合征（CRS）：这是T细胞疗法常见的副作用。研究中观察到的CRS多为低级别（Grade 1/2），通常可以通过标准支持性治疗管理。
- 脱靶毒性：由于AFP在正常组织中表达极低，该疗法展现出良好的特异性，未报告严重的脱靶毒性。
- 其他不良事件：与淋巴清除化疗相关的血液学毒性（如血细胞减少）是常见的，但通常是暂时的。
研究人员总结，ADP-A2AFP在晚期AFP阳性HCC和胃肝样癌患者中是安全且可行的，其毒性特征与已知的TCR T细胞疗法相似，且未出现新的、令人担忧的安全性信号。
临床意义与未来展望：为难治性肝癌患者带来希望
这项I期临床试验的成功，为晚期肝细胞癌的治疗开辟了新的方向，具有重要的临床意义：
- 验证了靶点可行性：首次在临床上验证了AFP作为TCR T细胞疗法靶点的可行性，尤其是在难治性肝癌中。
- 提供了概念验证：证明了TCR T细胞疗法可以有效穿透肝癌的免疫抑制微环境，并在体内发挥持久的抗肿瘤作用。
- 聚焦特定亚群：明确了该疗法适用于AFP阳性且HLA-A*02:01阳性的患者，有助于未来精准治疗策略的制定。
尽管I期数据令人鼓舞，但仍需等待更大规模、更长期的II期和III期临床试验来进一步确认ADP-A2AFP的疗效和长期安全性。未来的研究方向可能包括：优化淋巴清除方案、探索与其他疗法（如免疫检查点抑制剂）的联合应用，以及扩大适用HLA亚型的范围。
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如何获取最新的肝癌治疗信息与药物选择？
肝细胞癌的治疗方案复杂且更新迅速，涉及手术、局部治疗、靶向药物、免疫疗法以及前沿的细胞疗法。患者和家属在面临治疗决策时，往往需要专业的指导和最新的信息。
1. 了解靶向药物与免疫疗法
目前，针对晚期HCC的标准治疗仍以靶向药物和免疫检查点抑制剂为主。例如，仑伐替尼、索拉非尼、以及PD-1/PD-L1抑制剂等。患者在评估自身病情和治疗反应时，需要密切关注这些药物的最新适应症、疗效数据和可能的副作用。
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2. 关注临床试验与前沿技术
TCR T细胞疗法、溶瘤病毒、新型靶向药物等前沿技术正在不断涌现。对于标准治疗失败的患者，参与合适的临床试验可能是获得突破性治疗的机会。了解如ADP-A2AFP这类新型疗法的入组标准和试验进展，能够帮助患者做出更全面的决策。
3. 药物获取渠道与价格考量
许多创新药物，尤其是在海外获批的新药，可能尚未在中国大陆上市或进入医保。对于急需用药的患者，了解全球药物的供应情况和价格信息是实际需求。MedFind致力于为患者提供获取最新的药物信息、治疗方案解读，确保患者能够及时了解和获取所需的抗癌药物。
总之，ADP-A2AFP的I期临床试验结果为晚期AFP阳性肝细胞癌患者带来了希望。虽然这仍处于早期阶段，但它标志着细胞免疫疗法在实体瘤，特别是肝癌治疗领域迈出了坚实的一步。患者应保持积极心态，并与专业医生团队紧密合作，以选择最适合自己的治疗方案。
