引言：HR+/HER2-乳腺癌治疗的挑战与nab-sirolimus的定位
对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的晚期乳腺癌患者而言，内分泌治疗是基石。近年来，CDK4/6抑制剂（如帕博西利、瑞博西利等）与内分泌药物的联合应用，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），成为一线和二线治疗的标准方案。然而，几乎所有患者最终都会面临耐药的困境，尤其是CDK4/6抑制剂治疗失败后，后续的治疗选择成为临床上亟待解决的难题。
在这一背景下，靶向mTOR信号通路的药物再次受到关注。mTOR通路是细胞生长、增殖和代谢的关键调控者，常在HR+乳腺癌中过度激活，尤其是在PI3K/AKT/mTOR通路发生突变时。nab-sirolimus（HB1901），一种新型的白蛋白结合型西罗莫司（mTOR抑制剂），旨在通过提高药物的生物利用度和靶向性，克服传统mTOR抑制剂的局限性。
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的一项II期临床试验（NCT06957379）数据，为CDK4/6抑制剂治疗失败的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。该研究评估了nab-sirolimus联合内分泌治疗（氟维司群或依西美坦）的抗肿瘤活性和安全性，结果显示出令人鼓舞的疗效，特别是与氟维司群联合使用时。
nab-sirolimus (HB1901) 临床试验设计与背景
这项多中心、开放标签的II期研究，主要目的是评估nab-sirolimus联合内分泌治疗在标准治疗失败后的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。研究入组的患者均是经过严格筛选的，他们必须满足以下条件：年龄18岁以上，经病理确诊为HR+/HER2-乳腺癌，既往针对局部晚期或转移性疾病的化疗线数不超过3线，且至少有一个可测量病灶（符合RECIST v1.1标准）。值得注意的是，绝大多数入组患者（98.5%）既往接受过CDK4/6抑制剂治疗，这使得该研究结果对于CDK4/6耐药人群具有高度的临床指导意义。
患者被分为两个队列：
- 队列一：nab-sirolimus + 氟维司群（Fulvestrant）：适用于既往接受过芳香化酶抑制剂治疗失败（无论是否联合CDK4/6抑制剂）的患者（n = 31）。
- 队列二：nab-sirolimus + 依西美坦（Exemestane）：适用于既往接受过氟维司群治疗失败（无论是否联合CDK4/6抑制剂）的患者（n = 29）。
所有患者均接受100 mg/m²剂量的nab-sirolimus治疗。主要终点是6个月的无进展生存率（6-month PFS rate）和安全性。次要终点包括PFS、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）和总生存期（OS）。
药物机制：mTOR抑制剂在乳腺癌中的作用
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）是细胞内一个重要的信号节点，它整合了生长因子、营养物质和能量状态等多种信号，调控细胞的生长、代谢和生存。在许多癌症中，包括HR+乳腺癌，PI3K/AKT/mTOR信号通路常常异常激活，导致肿瘤细胞失控增殖和对内分泌治疗产生抵抗。
传统的mTOR抑制剂，如依维莫司（Everolimus），通过抑制mTORC1复合体发挥作用，通常与芳香化酶抑制剂（如依西美坦）联用。然而，依维莫司的临床应用受到其毒性和生物利用度限制。nab-sirolimus（白蛋白结合型西罗莫司）利用纳米技术，将西罗莫司包裹在白蛋白颗粒中，理论上可以提高药物在肿瘤组织中的浓度，改善药代动力学，并可能降低某些毒性，从而提供更优的治疗窗口。
核心疗效数据解读：联合氟维司群效果更优
该II期试验数据显示，nab-sirolimus联合内分泌治疗在CDK4/6抑制剂失败后的患者群体中表现出有前景的抗肿瘤活性。
总体缓解率（ORR）与临床获益率（CBR）
在所有入组的60名患者中，总体的客观缓解率（ORR）为20%。但两个队列之间的疗效存在显著差异：
- nab-sirolimus + 氟维司群队列： ORR 达到 29%。疾病控制率（DCR）高达 93.5%。临床获益率（CBR）为 45.2%。
- nab-sirolimus + 依西美坦队列： ORR 为 10.3%。疾病控制率（DCR）为 82.8%。临床获益率（CBR）为 20.7%。
解读： ORR（客观缓解率）是指肿瘤缩小达到一定程度（部分缓解或完全缓解）的患者比例。DCR（疾病控制率）包括ORR加上疾病稳定（SD）的患者比例。CBR（临床获益率）通常定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定至少6个月的患者比例。联合氟维司群的方案在各项指标上均优于联合依西美坦的方案，这可能与氟维司群作为选择性雌激素受体降解剂（SERD）的独特机制有关，它能够更彻底地阻断雌激素受体信号，与mTOR抑制剂产生更好的协同作用。
无进展生存期（PFS）分析：突变状态的影响
PFS（无进展生存期）是衡量癌症治疗有效性的重要指标，指患者从开始治疗到疾病进展或死亡的时间。
- 6个月PFS率： 联合氟维司群组为 58.3%，联合依西美坦组为 39.9%。
- 中位PFS： 联合氟维司群组的中位PFS为 7.4 个月（95% CI, 4.40-9.20）。
研究者特别关注了PI3K/AKT/mTOR通路突变状态对疗效的影响。在HR+乳腺癌中，PIK3CA、AKT或PTEN基因突变是常见的耐药机制，也是mTOR抑制剂的潜在预测标志物。在联合氟维司群的队列中，36.9%的患者携带有这些突变（n=11）。
- PI3K/AKT/PTEN 突变型患者（n=11）： ORR为 27.3%，6个月PFS率为 70.1%，中位PFS为 9.1 个月。
- PI3K/AKT/PTEN 野生型患者（n=20）： ORR为 30.0%，6个月PFS率为 52.6%，中位PFS为 7.4 个月。
关键发现： 尽管突变型患者的中位PFS（9.1个月）略高于野生型患者（7.4个月），但野生型患者的ORR（30.0%）也表现出色。这表明nab-sirolimus的疗效可能不仅限于PIK3CA突变人群，对于CDK4/6抑制剂治疗失败的广泛HR+/HER2-人群都可能有效，这扩大了其潜在的适用范围。
安全性与耐受性分析
安全性是评估新药能否广泛应用的关键因素。该研究显示，nab-sirolimus联合内分泌治疗的安全性特征是可控的。
在所有患者中，98.5%的患者经历了任何级别的治疗相关不良事件（TRAEs），其中40%的患者经历了3级或更高级别的事件。在氟维司群队列中，仅有1名患者因不良事件停止了研究治疗，且未发生药物相关的死亡事件。
常见不良反应与管理
两个队列中最常见的3级或更高级别毒性事件包括：
- 低钾血症（Hypokalemia）： 氟维司群组 23.5%，依西美坦组 9.7%。
- 高甘油三酯血症（Hypertriglyceridemia）： 氟维司群组 14.7%，依西美坦组 6.5%。
- 中性粒细胞计数下降（Decreased neutrophil counts）： 氟维司群组 2.9%，依西美坦组 6.5%。
- 高血糖（Hyperglycemia）： 氟维司群组 0%，依西美坦组 6.5%。
这些不良反应与mTOR抑制剂的已知副作用谱一致，通常可以通过剂量调整和支持性治疗进行管理。例如，高甘油三酯血症和高血糖是mTOR抑制剂影响代谢的常见表现，需要密切监测和适当的药物干预（如降脂药或降糖药）。低钾血症则需要及时补充钾离子。
针对PI3K/AKT/mTOR通路突变患者的意义
在HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA突变是导致内分泌治疗和CDK4/6抑制剂耐药的主要机制之一。目前，针对PIK3CA突变的靶向药，如阿培利司（Alpelisib），已获批用于联合氟维司群治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌。然而，阿培利司的毒性，特别是高血糖风险，限制了其应用。
nab-sirolimus作为mTOR抑制剂，作用于PI3K/AKT/mTOR通路的下游，为这一耐药机制提供了另一种干预手段。研究数据显示，在PIK3CA/AKT/PTEN突变患者中，nab-sirolimus联合氟维司群的中位PFS达到了9.1个月，显示出强大的临床活性。这为那些对PI3K抑制剂不耐受或治疗失败的突变型患者提供了重要的替代方案。
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nab-sirolimus的临床价值与未来展望
这项II期研究的积极结果，特别是nab-sirolimus联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗失败后人群中展现出的29% ORR和7.4个月中位PFS，证明了该新型mTOR抑制剂在解决HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗瓶颈方面的巨大潜力。
研究作者指出，这种新型的基于mTOR抑制剂的方案，有望解决CDK4/6抑制剂治疗失败后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者未满足的临床需求。相比于传统的mTOR抑制剂，nab-sirolimus通过纳米白蛋白技术，可能提供了更优的疗效和耐受性平衡。
未来，研究需要进一步在更大规模的III期临床试验中验证这些结果，并可能需要与其他新兴的靶向药物（如新型SERD、口服SERD或ADC药物）进行头对头比较，以确定其在治疗流程中的最佳位置。
患者关注：药物获取与海外用药选择
由于nab-sirolimus（HB1901）目前仍处于临床研究阶段，尚未在全球范围内广泛上市。对于急需使用此类创新药物的晚期乳腺癌患者而言，参与临床试验或通过国际医疗途径获取是主要的途径。
对于海外新药或尚未在国内上市的药物，患者可以通过合法的国际直邮服务获取。了解 nab-sirolimus等海外抗癌药的购买渠道与价格，可以帮助患者及其家属提前规划治疗方案，确保药物的可及性。
在考虑任何新的治疗方案时，患者应始终咨询肿瘤专科医生，结合自身的基因检测结果（尤其是PIK3CA、AKT、PTEN突变状态）、既往治疗史和身体状况，制定个性化的治疗策略。如果您对治疗方案有疑问，可以利用 AI 辅助问诊服务 进行初步咨询，但最终的用药决策必须由专业医生做出。
总结：nab-sirolimus联合氟维司群的优势
nab-sirolimus联合氟维司群的方案，为HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，特别是那些已经对CDK4/6抑制剂产生耐药的患者，提供了一个强有力的新选择。其核心优势在于：
- 疗效显著： 在CDK4/6抑制剂失败人群中，联合氟维司群的ORR接近30%，中位PFS达到7.4个月，优于许多传统的三线治疗方案。
- 通路广谱： 尽管PI3K/AKT/PTEN突变患者获益更明显（PFS 9.1个月），但野生型患者也显示出良好的疗效，表明其作用机制可能覆盖更广泛的耐药机制。
- 安全性可控： 尽管存在3级及以上不良事件，但多为可管理的代谢性副作用，且停药率较低。
随着癌症治疗的不断进步，新型靶向药物如nab-sirolimus的出现，持续改善着晚期乳腺癌患者的预后和生活质量。患者应密切关注其后续的临床试验和上市审批进度，以便在第一时间获得最新的治疗机会。
