一、胰腺导管腺癌（PDAC）的严峻挑战与治疗困境
胰腺导管腺癌（PDAC）是全球范围内预后最差的恶性肿瘤之一，其死亡率几乎与发病率持平，是癌症相关死亡的第三大原因。由于胰腺位置隐蔽，早期症状不明显，大多数患者在确诊时已处于局部晚期或转移性阶段，失去了根治性手术的机会。对于这部分患者而言，化疗一直是标准的治疗基石，但其疗效往往有限，且患者不可避免地会产生获得性耐药。
目前，晚期或转移性PDAC的标准一线化疗方案主要包括：
- Nab-紫杉醇（白蛋白结合型紫杉醇）联合吉西他滨（Gemcitabine，简称AG方案）。
- FOLFIRINOX方案（奥沙利铂、伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶）。
- NALIRIFOX方案（纳米脂体伊立替康、5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂）。
尽管这些方案带来了一定的生存效益，但中位总生存期（OS）通常徘徊在8到12个月左右，远低于其他常见实体瘤。因此，开发能够克服耐药机制、改善PDAC预后的新型治疗策略迫在眉睫。
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）在多种癌症中取得了革命性的成功，但其在PDAC中的活性却极为有限。这主要是因为PDAC具有独特的、高度免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。这种TME的特点包括：
- 致密的纤维化基质（粘连增生反应）：由转化生长因子-β（TGF-β）等因子驱动，形成物理屏障，阻碍药物渗透和免疫细胞浸润。
- 免疫抑制细胞富集：如调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）大量存在。
- 效应T细胞功能受损：细胞毒性T细胞（CTLs）被PD-L1等检查点分子抑制，同时受到TGF-β的直接抑制。
鉴于PD-L1途径（重振T细胞）和TGF-β途径（缓解TME免疫抑制和间质屏障）在PDAC中的关键作用，同时靶向这两个通路的双重抑制策略被认为是克服PDAC治疗困境的合理且极具前景的方向。
二、SHR-1701：双功能融合蛋白的创新机制
SHR-1701是一种创新的双功能融合蛋白，其设计理念正是为了同时解决PDAC中的两大主要障碍——免疫检查点抑制和免疫抑制性微环境。
2.1 SHR-1701的结构与双重作用
SHR-1701的结构独特，它由两部分融合而成：
- 抗PD-L1的IgG4单克隆抗体部分：负责阻断程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）与T细胞上的PD-1受体之间的相互作用，从而解除T细胞的“刹车”，恢复其抗肿瘤活性。
- 转化生长因子-β受体II（TGF-βRII）的细胞外结构域：该结构域能够像“诱饵”一样，高亲和力地捕获和中和肿瘤微环境中的TGF-β配体（包括TGF-β1和TGF-β3），从而阻断TGF-β信号轴。
这种双重作用机制使得SHR-1701能够同时发挥以下关键功能：
- 免疫激活：通过阻断PD-L1，增强细胞毒性T细胞的杀伤能力。
- 微环境重塑：通过中和TGF-β，减轻免疫抑制效应，并削弱致密的纤维化基质，改善免疫细胞和化疗药物向肿瘤内部的渗透。
2.2 TGF-β信号通路在PDAC中的关键角色
TGF-β不仅是一种强大的免疫抑制因子，也是PDAC中粘连增生反应（纤维化）的有力驱动因素。在PDAC中，TGF-β通过以下机制促进肿瘤进展和免疫逃逸：
- 抑制效应T细胞：直接抑制CD8+ T细胞和自然杀伤（NK）细胞的增殖和效应功能。
- 促进免疫抑制细胞分化：诱导调节性T细胞（Tregs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）的分化和募集，它们是TME中的主要免疫抑制力量。
- 驱动间质转化：促进上皮细胞到间质细胞的转化（EMT），这与肿瘤的侵袭、迁移和转移潜力增强密切相关。
- 形成物理屏障：刺激胰腺星状细胞（PSCs）分泌大量细胞外基质，形成致密的纤维化基质，造成肿瘤内部缺氧和营养不良，进一步损害抗肿瘤免疫反应。
因此，通过SHR-1701阻断TGF-β信号，有望从根本上“软化”PDAC的肿瘤微环境，使其对后续的免疫治疗和化疗更加敏感。
三、SHR-1701联合AG方案的临床试验数据解读
北京大学沈琳、Zhou Jun及复旦大学虞先濬团队合作开展了这项具有里程碑意义的1b/2期临床研究（NCT04624217），旨在评估SHR-1701联合Nab-紫杉醇加吉西他滨（AG方案）作为一线治疗在晚期或转移性PDAC患者中的有效性和安全性。这项研究的结果发表在权威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上。
3.1 试验设计与剂量确定
该研究分为两个阶段：1b期主要用于确定SHR-1701联合AG方案的推荐剂量（RP2D）和安全性；2期则以客观缓解率（ORR）为主要终点，进一步评估疗效。
在1b期研究中，SHR-1701的推荐剂量确定为每3周30 mg/kg，与标准的AG方案联合使用。
3.2 关键疗效指标分析
截至数据截止日期（2023年3月31日），共有56名患者入组。中位随访时间为10.3个月。核心疗效数据如下：
- 客观缓解率（ORR）：32.1%（95% CI, 20.3-46.0）。
- 中位无进展生存期（PFS）：5.6个月（95% CI, 4.3-6.6）。
- 中位总生存期（OS）：10.3个月（95% CI, 8.8-12.3）。
对于晚期PDAC患者而言，32.1%的ORR和超过10个月的中位OS是令人鼓舞的结果。历史数据显示，单纯AG方案的中位OS通常在8到9个月左右。这一联合方案的初步数据表明，双重免疫调节策略与化疗骨架的结合，确实能够为PDAC患者带来临床益处。
3.3 安全性与耐受性
安全性方面，该联合方案显示出可控的安全性。共有27例（48.2%）患者报告了≥3级的治疗相关不良事件（TRAEs）。最常见的≥3级TRAE是中性粒细胞计数减少，这与化疗（吉西他滨和Nab-紫杉醇）固有的骨髓抑制作用一致。其他常见的不良事件包括贫血、血小板减少和疲劳等。总体而言，SHR-1701联合AG方案的安全性特征与已知化疗骨架的毒性谱相符，并未引入不可接受的新增毒性，显示出良好的临床耐受性。
四、预测性生物标志物的探索：谁是最大获益者？
该研究的另一个重要价值在于探索了可能从SHR-1701联合治疗中最大获益的患者特征和预测性生物标志物。精准医疗的关键在于识别对特定疗法敏感的患者群体，从而避免无效治疗并优化资源分配。
4.1 PD-L1表达水平的决定性作用
研究发现，PD-L1肿瘤比例评分（TPS）≥1%的患者表现出显著更高的临床获益：
- ORR：PD-L1 TPS≥1%的患者ORR高达66.7%，远高于PD-L1 TPS<1%患者的25.0%。
- 中位PFS：PD-L1 TPS≥1%的患者为6.3个月，而PD-L1 TPS<1%的患者为5.3个月。
- 中位OS：PD-L1 TPS≥1%的患者中位OS延长至惊人的18.8个月，而PD-L1 TPS<1%的患者为9.9个月。
中位OS接近19个月的数据在晚期PDAC一线治疗中是非常罕见的，这强烈提示PD-L1 TPS≥1%可以作为筛选潜在获益人群的关键预测性生物标志物。这表明，在PD-L1表达较高的肿瘤中，SHR-1701的抗PD-L1作用能够得到更充分的发挥，同时结合TGF-β的抑制，共同打破免疫抑制的壁垒。
4.2 CA19-9和pSMAD2/3的监测价值
除了PD-L1外，研究还探索了其他潜在的监测和预测工具：
- CA19-9减少幅度：治疗期间CA19-9（胰腺癌的常用肿瘤标志物）减少至少80%被认为是更好临床结果的潜在监测工具。CA19-9的快速大幅下降可能反映了肿瘤负荷的有效控制和治疗的敏感性。
- pSMAD2/3染色强度：基线时pSMAD2/3染色强度为1+被确定为潜在的预测性生物标志物。SMAD2/3是TGF-β信号通路下游的关键信号分子。pSMAD2/3（磷酸化SMAD2/3）的表达强度可能反映了肿瘤细胞对TGF-β信号的敏感性或激活程度，从而预测患者对TGF-β抑制剂（SHR-1701）的反应。
这些生物标志物的发现，为未来临床实践中筛选患者、监测治疗反应提供了重要的指导方向。对于复杂的癌症治疗，了解个性化的治疗方案和药物选择，患者可以利用 AI 辅助问诊服务 进行初步咨询。
五、联合治疗的协同效应：化疗如何助力免疫治疗？
该研究成功的关键在于SHR-1701与化疗骨架（Nab-紫杉醇和吉西他滨）的协同作用。化疗在这里不仅仅是细胞毒性药物，更扮演了免疫调节剂的角色：
5.1 化疗诱导的免疫原性细胞死亡（ICD）
吉西他滨和Nab-紫杉醇等细胞毒性药物被报道可以诱导免疫原性细胞死亡（ICD）。当肿瘤细胞发生ICD时，它们会释放出肿瘤抗原和损伤相关分子模式（DAMPs），如ATP和钙网蛋白。这些分子能够：
- 促进抗原提呈：DAMPs被抗原提呈细胞（APCs，如树突状细胞）捕获，从而促进肿瘤抗原的提呈。
- 刺激T细胞启动：抗原提呈过程刺激细胞毒性T细胞（CTLs）的启动和激活，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。
5.2 缓解免疫抑制屏障
化疗还可以通过调节免疫细胞组成来减轻免疫抑制环境：
- 消耗抑制性细胞：化疗能够消耗髓源性抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。
- 降低Treg活性：短暂降低调节性T细胞（Tregs）的活性。
这种化疗诱导的免疫原性环境，与SHR-1701提供的双重免疫和基质调节作用相结合，形成了强大的协同效应。SHR-1701负责解除T细胞的抑制（PD-L1）并清除物理障碍（TGF-β），而化疗则负责提供充足的“燃料”（肿瘤抗原）和“火种”（T细胞激活），从而最大化抗肿瘤反应。
六、SHR-1701在PDAC治疗中的临床价值与展望
这项由中国研究团队主导的1b/2期临床试验，是抗PD-L1/TGF-βRII双功能融合蛋白与既定化疗方案在晚期PDAC患者群体中的首次临床尝试，其结果具有重要的临床意义和转化价值。
6.1 突破性的生存数据
中位OS达到10.3个月，特别是PD-L1阳性患者中位OS达到18.8个月，这在PDAC一线治疗领域是突破性的数据。它为长期以来缺乏有效免疫治疗手段的PDAC患者带来了新的希望。如果后续更大规模的III期临床试验能够确认这些结果，SHR-1701联合AG方案有望成为晚期PDAC，尤其是PD-L1阳性患者的新标准一线治疗选择。
6.2 克服免疫治疗耐药
该研究进一步证实了双重靶向策略在克服PDAC免疫抑制性TME中的可行性。通过同时阻断PD-L1和TGF-β信号通路，可以有效地绕过单一免疫检查点抑制剂在PDAC中遇到的限制。这种机制上的创新为未来针对其他“冷”肿瘤的治疗策略提供了宝贵的经验。
6.3 药物获取与国际用药渠道
尽管SHR-1701的临床研究数据令人振奋，但作为一种新型的生物制剂，其在全球范围内的可及性可能存在差异。对于希望尽快使用这类创新药物的患者，可以考虑通过 国际直邮代购服务 获取海外上市的新药。患者和家属应密切关注该药物的后续审批进度和上市情况。
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七、总结与注意事项
北京大学沈琳等团队的这项研究清晰地描绘了SHR-1701联合Nab-紫杉醇和吉西他滨在晚期PDAC一线治疗中的良好抗肿瘤活性和可控的安全性。特别是对PD-L1 TPS≥1%的患者，该联合疗法展现出显著的生存优势，为精准治疗PDAC提供了明确的方向。
尽管数据积极，但患者和家属需要注意以下几点：
- 临床阶段：这是一项1b/2期研究，其结果仍需等待更大规模、随机对照的III期临床试验进一步验证，才能最终确定其作为标准治疗的地位。
- 生物标志物检测：未来，PD-L1、CA19-9和pSMAD2/3等生物标志物的检测将成为指导用药的关键。患者在开始治疗前应进行全面的分子检测。
- 不良反应管理：联合化疗方案可能带来较高的血液学毒性（如中性粒细胞减少），需要严格的血液监测和支持治疗。
总而言之，SHR-1701代表了PDAC治疗领域中双重免疫调节的创新尝试，为这种高度恶性的疾病带来了新的希望之光。随着研究的深入，期待这一创新疗法能尽快惠及全球的胰腺癌患者。
