ER+/HER2–转移性乳腺癌治疗新突破：艾拉司群联合方案的临床价值
对于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）的转移性乳腺癌患者而言，内分泌治疗是基石。然而，随着治疗的深入，耐药性是临床上面临的重大挑战。当患者对一线内分泌治疗和CDK4/6抑制剂产生耐药后，后续治疗选择的有效性往往会大打折扣。
在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上公布的1b/2期ELEVATE试验（NCT05563220）数据显示，将口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）elacestrant（艾拉司群，商品名：Orserdu）与依维莫司（Everolimus，商品名：Afinitor）或阿贝西利（Abemaciclib，商品名：Verzenio）联用，为这类预处理患者带来了具有临床意义的无进展生存期（PFS）获益。这些结果支持了艾拉司群作为内分泌治疗骨架，与其他靶向药物联合，形成全口服治疗方案的潜力。
本篇文章将深度解析ELEVATE试验的核心数据、联合用药的机制，并探讨这一新方案对经历耐药的ER+/HER2–转移性乳腺癌患者的临床意义，帮助患者和家属了解最新的治疗选择和用药指导。
一、艾拉司群（Elacestrant）的药物机制与临床定位
艾拉司群是一种新型的口服SERD。传统的内分泌治疗，如他莫昔芬，是选择性雌激素受体调节剂（SERM），而氟维司群（Fulvestrant）是注射型的SERD。艾拉司群的优势在于其口服给药的便利性，以及对雌激素受体（ER）的强效降解作用。
2023年1月，美国FDA批准艾拉司群用于治疗既往接受过至少一线内分泌治疗后疾病进展的ER+/HER2–、且携带ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌患者。ESR1突变是导致内分泌治疗抵抗的关键机制之一，艾拉司群的获批正是基于其在携带该突变患者中显著优于标准内分泌治疗的疗效。
然而，许多患者在接受CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞波西利、阿贝西利）和内分泌治疗后，会发展出更复杂的耐药机制，这促使研究人员探索艾拉司群与其他靶向药物的联合应用，以克服多重耐药。
联合用药的科学原理
ELEVATE试验旨在评估艾拉司群与多种靶向药物（包括CDK4/6抑制剂和mTOR抑制剂）联合的安全性与有效性。选择依维莫司和阿贝西利进行联合治疗的理论依据如下：
- 艾拉司群 + 依维莫司（mTOR抑制剂）： 依维莫司通过抑制mTOR信号通路发挥作用。在ER+乳腺癌中，内分泌治疗抵抗常与PI3K/AKT/mTOR通路过度激活有关。这种联合旨在同时阻断ER信号和下游的增殖信号，尤其适用于PIK3CA突变或内分泌治疗后继发mTOR通路激活的患者。
- 艾拉司群 + 阿贝西利（CDK4/6抑制剂）： 尽管患者可能对既往的CDK4/6抑制剂产生耐药，但更换内分泌骨架（从芳香化酶抑制剂/氟维司群更换为艾拉司群）并联合CDK4/6抑制剂，可能重新恢复细胞周期阻滞的敏感性。阿贝西利作为CDK4/6抑制剂，具有独特的药代动力学和药效学特征，其持续抑制作用可能与艾拉司群的ER降解作用产生协同效应。
二、ELEVATE试验的核心疗效数据解读
ELEVATE是一项开放标签的伞式研究，纳入了ER+/HER2–、晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者既往接受过1至2线内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂）。试验的主要终点是PFS（无进展生存期）。
1. 艾拉司群 + 依维莫司组（n=50）
该组患者的中位随访时间为4.1个月（95% CI, 3.6-8.3）。
- 中位PFS： 8.3个月（95% CI, 4.0-10.2）。
- 疾病控制率（DCR）： 89.2%。
- 客观缓解率（ORR）： 19.5%。
- 中位缓解持续时间（DOR）： 8.54个月。
【PFS解读】 8.3个月的中位PFS对于经历过内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗失败的患者来说，是一个具有临床意义的延长。在传统的二线或三线治疗中，PFS通常较低，因此这一数据表明了艾拉司群联合依维莫司方案的有效性。
2. 艾拉司群 + 阿贝西利组（n=60）
该组患者的中位随访时间更长，为8.6个月（95% CI, 6.5-12.6）。
- 中位PFS： 14.3个月（95% CI, 7.3-16.6）。
- 疾病控制率（DCR）： 91.2%。
- 客观缓解率（ORR）： 24.6%。
- 中位缓解持续时间（DOR）： 14.75个月。
【PFS解读】 艾拉司群联合阿贝西利组展现出更加令人鼓舞的结果，中位PFS达到了14.3个月，接近甚至超过了一些一线治疗方案的PFS数据。这强烈提示，即使患者对既往的CDK4/6抑制剂产生了耐药，更换内分泌骨架（使用艾拉司群）后，CDK4/6抑制剂仍有可能发挥重要作用。
三、亚组分析：针对耐药突变和既往治疗的疗效
研究人员对不同亚组患者的疗效进行了细致分析，以确定哪些患者能从联合方案中获益最大。在讨论药物选择时，患者往往需要了解最新的国际治疗标准和药物获取渠道，可以参考 MedFind 药物信息与治疗方案解读。
1. ESR1 突变状态的影响
ESR1突变是内分泌治疗抵抗的标志，也是艾拉司群单药获批的关键靶点。
- 艾拉司群 + 依维莫司组： ESR1突变型（n=21）患者的中位PFS为8.3个月；ESR1野生型（n=27）患者的中位PFS为9.0个月。
- 结论： 在该联合方案中，无论患者是否携带ESR1突变，均能获得相似的PFS获益。这表明依维莫司的mTOR抑制作用可能独立于ESR1突变状态，为更广泛的患者群体提供了治疗机会。
2. PIK3CA 突变状态的影响
PIK3CA突变是ER+乳腺癌中常见的驱动突变，与内分泌治疗抵抗密切相关。
- 艾拉司群 + 依维莫司组： PIK3CA突变型（n=25）患者的中位PFS为8.3个月；PIK3CA野生型（n=23）患者的中位PFS为9.4个月。
- 结论： 尽管依维莫司主要针对PI3K/AKT/mTOR通路，但突变型和野生型患者的PFS数据接近，提示该联合方案的疗效可能不仅限于PIK3CA突变患者。
3. 既往治疗与疾病特征
两组患者的基线特征显示，大多数患者（70%-78%）接受过1线内分泌治疗，且均有相当比例的患者既往接受过CDK4/6抑制剂（如瑞波西利、哌柏西利或阿贝西利）和氟维司群（Fulvestrant）治疗。
- 内脏转移： 艾拉司群 + 阿贝西利组中，内脏转移患者（n=55）的中位PFS仍高达14.3个月，显示出该联合方案对预后较差的内脏转移患者也具有强大的控制力。
- 既往氟维司群暴露： 无论患者是否曾使用过氟维司群，两组的PFS数据均保持稳定，进一步支持了艾拉司群作为新型SERD，能够克服既往SERD治疗的耐药性。
总体而言，无论是在ESR1突变状态、PIK3CA突变状态，还是在既往治疗史和疾病部位方面，艾拉司群联合依维莫司或阿贝西利的方案均显示出一致的PFS获益，具有广泛的适用性。
四、安全性与耐受性分析：全口服方案的优势
ELEVATE试验的安全性数据表明，两种艾拉司群联合方案的耐受性良好，且未观察到新的安全性信号。这对于需要长期维持治疗的转移性乳腺癌患者至关重要。
1. 艾拉司群 + 依维莫司组
该组合的安全性特征与依维莫司单药或艾拉司群单药的已知副作用相似。最常见的任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）包括：
- 腹泻（23人）
- 恶心（29人）
- 疲乏（22人）
- 呕吐（21人）
- 口腔炎（20人）
值得注意的是，口腔炎（Stomatitis）是依维莫司的典型副作用，在该联合组中较为常见。因TEAEs导致治疗撤回和剂量减少的比例较低，分别为6%和2%。
2. 艾拉司群 + 阿贝西利组
该组合的安全性特征与阿贝西利单药的已知副作用相似。最常见的任何级别TEAEs包括：
- 腹泻（50人）
- 恶心（41人）
- 疲乏（29人）
- 呕吐（28人）
- 贫血（23人）
- 中性粒细胞减少症（21人）
阿贝西利组中，腹泻的发生率显著高于依维莫司组，这是阿贝西利的典型副作用。但该组没有患者因TEAEs撤回治疗，仅有5%的患者需要剂量减少。这表明该方案虽然副作用发生率高，但通常可控。
研究者指出，低比例的药物撤回或剂量减少，以及未观察到新的安全信号，进一步支持了艾拉司群联合方案作为全口服治疗策略的可行性。对于需要海外新药的患者，了解 抗癌药品代购与国际直邮服务 至关重要。
五、临床意义与未来展望：全口服治疗的潜力
ELEVATE试验的结果为ER+/HER2–转移性乳腺癌的后续治疗提供了强有力的新证据。在患者对CDK4/6抑制剂和标准内分泌治疗产生耐药后，临床上急需有效的、耐受性好的二线或三线方案。
1. 克服耐药性的新策略
艾拉司群作为新型口服SERD，其在克服ESR1突变介导的耐药方面具有独特优势。当与依维莫司或阿贝西利联合时，它能够同时针对多个关键的肿瘤生长和耐药通路（ER信号、细胞周期、mTOR信号），从而显著延长PFS。
2. 全口服方案的便利性
艾拉司群、依维莫司和阿贝西利均为口服药物。全口服方案极大地提高了患者的依从性和生活质量，避免了传统注射型SERD（如氟维司群）带来的不便，尤其适合需要长期治疗的转移性患者。
3. 治疗路径的优化
基于ELEVATE的数据，艾拉司群有望成为ER+/HER2–乳腺癌后续治疗的“内分泌骨架”之一。对于既往接受过CDK4/6抑制剂治疗失败的患者，临床医生可以考虑：
- 如果患者的耐药机制可能涉及PI3K/mTOR通路，艾拉司群联合依维莫司是一个强有力的选择。
- 如果患者对CDK4/6抑制剂的耐药性可能通过更换内分泌骨架得到逆转，艾拉司群联合阿贝西利（PFS数据更优）则提供了一个极具潜力的方案。
这项研究的成功，不仅为ER+/HER2–乳腺癌患者带来了新的希望，也为未来口服SERD与其他靶向药物的联合研究奠定了基础。随着更多临床数据的积累，艾拉司群联合方案有望被纳入国际权威指南，成为标准治疗的一部分。
六、患者关注点：药物获取与咨询渠道
对于国内的乳腺癌患者而言，新型抗癌药物的上市和可及性是他们最为关注的问题之一。艾拉司群作为相对较新的口服SERD，其在国内的审批进度和市场供应情况，直接影响患者的用药选择。
由于许多创新药物首先在欧美市场获批，国内患者往往需要通过国际医疗服务或海外直邮渠道获取这些药物。在决定治疗方案前，建议患者利用 AI 辅助问诊服务 进行初步咨询，结合自身的突变状态、既往治疗史和经济承受能力，制定个性化的治疗策略。
重要提示： 艾拉司群联合依维莫司或阿贝西利的方案，需要在专业肿瘤医生的指导下进行。患者应定期监测血常规、肝肾功能和不良反应，确保治疗的安全性和有效性。
