癌症免疫治疗的新突破：AbLecs蛋白疗法解除聚糖“刹车”
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法，彻底改变了多种癌症的治疗格局。然而，并非所有患者都能从中获益，许多患者存在原发性或继发性耐药。为了解决这一难题，科学家们正积极探索新的免疫抑制通路。麻省理工学院（MIT）与斯坦福大学的研究人员近期在《自然-生物技术》（Nature Biotechnology）上发表了一项突破性研究，介绍了一种新型的蛋白质疗法——**AbLecs**（抗体-凝集素嵌合体），该疗法通过靶向癌细胞表面的“糖分子”（聚糖）所控制的免疫“刹车”机制，显著增强了免疫系统对肿瘤的攻击能力。
这项研究的核心在于逆转癌细胞利用其表面的聚糖（Glycans）来抑制免疫细胞攻击的机制。研究人员通过设计**AbLecs**这种多功能分子，将具有阻断作用的凝集素（Lectin）与靶向肿瘤的特异性抗体相结合，实现了对聚糖免疫检查点的精准阻断，为那些对传统检查点抑制剂无效的癌症患者带来了新的希望。
为什么需要新的免疫检查点？PD-1/PD-L1的局限性
传统的免疫检查点抑制剂，如靶向PD-1和PD-L1的药物，通过解除T细胞的“刹车”来恢复其杀伤功能。尽管这类药物在黑色素瘤、肺癌、肾癌等多种癌症中取得了显著疗效，但其有效率通常在20%到40%之间。对于大多数患者而言，免疫疗法要么一开始就无效（原发性耐药），要么在治疗一段时间后肿瘤再次进展（继发性耐药）。
研究表明，肿瘤微环境（TME）中存在多种复杂的免疫抑制机制，PD-1/PD-L1通路只是其中之一。许多肿瘤细胞会利用其他“伪装”或“信号”来逃避免疫监视，其中，癌细胞表面大量的糖分子（聚糖）扮演了关键角色。这些聚糖构成了癌细胞的“糖衣”，不仅影响细胞间的识别，更直接参与了免疫抑制信号的传递。因此，寻找并阻断这些非PD-1/PD-L1的免疫抑制通路，是扩大免疫疗法适用人群的关键。
癌症的“糖衣炮弹”：聚糖与Siglec免疫检查点机制
聚糖是附着在细胞表面蛋白质或脂质上的复杂糖链结构。虽然它们存在于几乎所有活细胞上，但癌细胞通常会表达出与健康细胞不同的、异常的聚糖结构，特别是那些含有大量唾液酸（Sialic Acid）的聚糖。
唾液酸与Siglec受体的免疫抑制作用
当癌细胞表面的唾液酸聚糖与免疫细胞（如巨噬细胞、自然杀伤细胞，即NK细胞）表面的特定受体结合时，就会触发免疫抑制信号。这些免疫细胞上的受体被称为Siglecs（Sialic acid-binding Ig-like lectins，唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素）。
- Siglecs的作用： Siglecs，特别是Siglec-7和Siglec-9，在免疫细胞上充当抑制性受体。当它们识别并结合癌细胞表面的唾液酸时，会开启免疫细胞内部的免疫抑制通路。
- “刹车”效应：减轻> 这种结合阻止了免疫细胞被激活去攻击和摧毁癌细胞，其作用机制与PD-1/PD-L1相似，都是肿瘤逃避免疫攻击的“刹车”机制。
- 影响范围： 这种Siglec-唾液酸相互作用不仅抑制T细胞，还对先天免疫细胞（如NK细胞和巨噬细胞）产生强大的抑制作用，这对于免疫治疗的成功至关重要。
尽管科学家们早就认识到Siglec-唾液酸通路的重要性，但开发出有效的靶向疗法一直面临挑战。此前尝试开发的凝集素药物，由于结合力不够强，难以在癌细胞表面有效积累并阻断信号，导致疗效不佳。
AbLecs：抗体-凝集素嵌合体的设计与作用原理
为了克服传统凝集素疗法亲和力不足的难题，MIT和斯坦福大学的研究团队开发了模块化的**AbLecs**（Antibody-Lectin Chimeras）。这种新型蛋白质疗法巧妙地结合了抗体的特异性和凝集素的阻断功能。
模块化结构：高亲和力与精准递送
AbLecs的结构设计是其成功的关键：
- 抗体臂（Antibody Arm）： 负责高亲和力地识别并结合特定的肿瘤抗原（如HER2、CD20或EGFR），确保凝集素能够被精准、大量地递送到癌细胞表面。
- 凝集素臂（Lectin Arm）： 负责结合癌细胞表面的唾液酸聚糖，通常是Siglec-7或Siglec-9的结合域。
研究人员以已获批用于治疗乳腺癌、胃癌等的抗体**曲妥珠单抗**（Trastuzumab）为基础，设计了一种AbLec。他们用凝集素结构域替换了抗体的一条臂。
Stark教授解释说：“凝集素结合域的亲和力通常相对较低，无法单独作为疗法。但是，当它与高亲和力的抗体连接时，就可以将其高效地递送到癌细胞表面，在那里结合并阻断唾液酸。”
作用机制：重编程免疫细胞
一旦**AbLecs**结合到癌细胞表面，凝集素臂便能高效地与唾液酸结合，从而阻止唾液酸与免疫细胞上的Siglec受体（如Siglec-7/9）相互作用。
这种阻断作用相当于“解除了免疫反应的刹车”，使得巨噬细胞和NK细胞等免疫细胞能够重新被激活，对肿瘤发起有效的攻击和摧毁。实验证明，这种AbLec能够“重编程”免疫细胞，使其从免疫抑制状态转变为免疫激活状态。
临床前研究数据：AbLecs在多种癌症中的潜力
研究人员在实验室培养的细胞模型中证实，AbLecs能够有效诱导免疫细胞攻击并摧毁癌细胞。随后，他们在表达人Siglec受体和抗体受体的基因改造小鼠模型中进行了体内测试。
针对转移性肿瘤的显著疗效
在被注射了能在肺部形成转移瘤的癌细胞的小鼠模型中，接受AbLlec治疗的小鼠，其肺转移瘤数量显著少于仅接受**曲妥珠单抗**单独治疗的小鼠。这表明AbLecs通过激活先天免疫反应，有效抑制了肿瘤的生长和转移。
“即插即用”的模块化设计
AbLecs系统的另一个巨大优势在于其模块化和通用性。研究人员证明，他们可以轻松地替换抗体臂，使其靶向不同的肿瘤抗原，从而适用于更广泛的癌症类型：
- 靶向CD20： 可替换为靶向CD20的抗体（如**利妥昔单抗**），用于治疗B细胞淋巴瘤等血液肿瘤。
- 靶向EGFR： 可替换为靶向EGFR的抗体（如**西妥昔单抗**），用于治疗结直肠癌、头颈部肿瘤等。
- 靶向其他聚糖或检查点： 理论上，还可以替换靶向其他免疫抑制性聚糖的凝集素，甚至与其他检查点抑制剂（如PD-1抗体）结合，形成更强大的多功能分子。
Stark教授强调：“**AbLecs**真正实现了即插即用，它们是模块化的。这非常重要，因为不同的癌症类型表达不同的抗原，我们可以通过改变抗体的靶点来解决这个问题。”
AbLecs疗法的未来展望与患者获取信息
这项研究为癌症免疫治疗开辟了全新的方向，即靶向癌症糖生物学（Glycobiology）中的免疫检查点。对于那些对传统PD-1/PD-L1抑制剂不敏感的患者群体，**AbLecs**提供了一种潜在的、机制完全不同的治疗选择。
临床转化与时间表
目前，Stark和Bertozzi等人已经创立了一家名为Valora Therapeutics的公司，致力于将AbLec候选药物推向临床。他们预计在未来两到三年内开始临床试验。虽然这仍处于早期阶段，但其突破性的机制设计，使其成为未来癌症治疗领域中最值得期待的创新疗法之一。
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尽管**AbLecs**尚未进入临床应用，但其成功证明了靶向聚糖免疫检查点是增强抗癌免疫反应的可行策略。随着研究的深入，这类新型蛋白质疗法有望与现有免疫疗法或化疗联合使用，进一步提高癌症患者的长期生存率。患者应持续关注相关临床试验的进展，并咨询专业肿瘤科医生，以确定最适合自己的治疗路径。如需了解更多关于国际抗癌药物的获取渠道和价格信息，MedFind平台可提供支持。
