大B细胞淋巴瘤（LBCL）是成人中最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤类型，其治疗进展牵动着无数患者和家庭的心。虽然大多数患者通过一线免疫化疗可以获得治愈，但仍有约30%的患者面临治疗难治或短期内复发的困境。近年来，以嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）疗法和双特异性抗体（BiAb）为代表的免疫疗法，为化疗难治性患者带来了革命性的治疗突破。为了更好地指导临床实践，淋巴瘤研究协会（LYSA）发布了一套全面的LBCL诊疗指南，整合了最新的临床试验数据、专家共识和真实世界经验。本指南旨在为患者及家属提供权威、易懂的治疗方案解读，帮助大家了解大B细胞淋巴瘤的诊断、分期、治疗选择及未来方向，从而更好地应对疾病挑战。
本篇深度解析将详细阐述LYSA指南的核心内容，包括诊断标准、分期评估、一线治疗策略、复发或难治性疾病的二线及三线治疗方案，以及针对特殊患者群体的管理建议。我们希望通过对这些关键信息的梳理，帮助您和您的家人在面对大B细胞淋巴瘤时，能够做出明智的治疗决策，并积极探索最新的治疗选择。
一、诊断与分期：精准识别是治疗基石
大B细胞淋巴瘤的准确诊断和精细分期是制定有效治疗方案的前提。LYSA指南强调了以下关键步骤：
1. 生物学和解剖病理学诊断
- 活检是金标准： 淋巴结手术切除活检仍是诊断淋巴瘤的“金标准”。对于身体虚弱或病灶难以触及、手术风险高的患者，核心针穿刺活检是可接受的替代方法。然而，细针穿刺抽吸和流式细胞术不应作为唯一的诊断工具。
- 病理专家复核： 所有初次诊断的病例都应由经验丰富的血液病理学家进行复核，并依据最新的国际血液淋巴系统肿瘤分类（2022 WHO-HAEMS和ICC）进行诊断。诊断弥漫性大B细胞淋巴瘤（LBCL）-非特指型（NOS）的关键在于排除其他需要不同治疗策略的侵袭性B细胞肿瘤。
- 免疫组化（IHC）检测： 诊断需要进行一套最低限度的免疫组化检测，包括CD20（B细胞标记）、CD5、CD10、BCL6、MUM1、MYC、BCL2、Ki67和EBER。根据解剖病理学特征，可能还需要其他辅助分析。
- 细胞起源（COO）亚型： LBCL-NOS是一种异质性疾病，可细分为形态学变异、表型亚型和分子亚组。其中，细胞起源（COO）亚型（生发中心B细胞[GCB]和活化B细胞[ABC]）在2022 WHO-HAEMS和ICC分类中均被正式认可，并应在组织学报告中提及。尽管基因表达谱是COO分型的金标准，但临床实践中常使用Hans算法等免疫组化替代方法。
- 分子遗传学检测： 推荐对所有LBCL患者进行MYC、BCL2和BCL6易位状态的荧光原位杂交（FISH）检测，特别是GCB COO患者，以识别伴有MYC和BCL2重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL），这通常预示着更差的预后。一种经济有效的方法是首先分析MYC重排，然后仅对MYC重排病例进行BCL2和BCL6 FISH检测。
- 循环肿瘤DNA（ctDNA）： 基线ctDNA可作为探索性参数，其在诊断和分期常规应用中的价值仍在前瞻性研究中评估。
2. 初始评估与预后分层
治疗前的临床评估和检查对于确定疾病范围和预后至关重要：
- 国际预后指数（IPI）： IPI是评估LBCL患者预后的重要工具，在利妥昔单抗时代修订为R-IPI，美国国家综合癌症网络IPI（NCCN-IPI）则进一步提高了高危患者的区分能力。年龄调整IPI（aaIPI）在老年患者中也广泛应用。
- 骨髓受累（BMi）： 正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET/CT）在检测局灶性骨髓受累方面比骨髓活检（BMB）更敏感，因此系统性BMB在LBCL中已非强制性。
- 中枢神经系统受累（CNSi）： 对于具有CNSi高风险或临床提示CNSi的LBCL患者，应进行基线脑部磁共振成像（MRI）和脑脊液（CSF）分析。CNS-IPI用于分层CNS复发风险，但对于特定受累部位（如睾丸、肾脏、肾上腺、乳腺）和≥3个结外部位受累的患者，可能低估风险。CSF分析应包括细胞学和流式细胞术（FCM），并可考虑检测CSF IL-6、IL-10水平、CSF ctDNA和克隆型Ig基因重排。
二、PET/CT在LBCL管理中的关键作用
PET/CT在LBCL的诊断、分期、预后评估和疗效监测中扮演着多重角色：
- 初始分期与再分期： FDG-PET对病变检测的敏感性和特异性超过95%，可导致20-30%的病例分期改变，约15%的病例治疗管理改变。基线总代谢肿瘤体积（TMTV）具有很强的预后价值。
- 中期疗效评估（iPET）： 治疗中期（通常在2或4个周期后）的PET/CT评估对于早期识别无应答者具有重要预后价值。Delta SUVmax和Deauville评分（DS）是常用的评估指标。DS 1-3通常视为阴性，预示良好预后。
- 治疗结束（EOT）反应评估： FDG-PET是LBCL治疗结束时常规评估的参考检查，用于确认完全代谢缓解。
- 免疫疗法（CAR T和双特异性抗体）反应评估： 在CAR T细胞输注前进行FDG-PET可作为基线成像，评估桥接治疗疗效并确定TMTV。输注后1个月进行疗效评估，DS 1-3与持久反应相关。双特异性抗体治疗的评估也广泛采用FDG-PET。
三、一线治疗：个体化策略是关键
LBCL的一线治疗方案需根据患者的疾病分期、预后因素和身体状况进行个体化选择。
1. 局限性LBCL（aaIPI=0且无大肿块）
对于无不良风险因素（aaIPI=0）且无大肿块（<7.5 cm）的低危局限性LBCL患者，预后良好，可采用缩短的免疫化疗方案：
- R-CHOP方案： 4个周期的R-CHOP联合2个周期的利妥昔单抗与6个周期的R-CHOP相比，疗效非劣。
- PET指导治疗： 在中期PET（iPET，2或3个周期后）达到完全缓解（CR）的患者，仅需4次R-CHOP治疗，无需额外放疗。iPET阳性患者预后较差，管理策略仍需进一步明确，可考虑活检、增加R-CHOP周期或放疗。
2. 晚期LBCL（aaIPI≥1和/或伴大肿块）
对于具有不良风险因素（aaIPI≥1）或伴有大肿块的患者，治疗策略更为强化：
- R-CHOP-21方案： 6个周期的R-CHOP-21（每21天一次）仍是标准治疗方案（SOC）。尽管R-ACVBP方案在特定患者中显示出生存优势，但其显著的毒性限制了应用。
- 维泊妥珠单抗-R-CHP： POLARIX研究表明，维泊妥珠单抗（一种抗CD79b抗体药物偶联物）联合R-CHP方案在IPI 2-5的患者中，相比R-CHOP显著改善了无进展生存期（PFS），并已获得FDA和EMA批准，尤其在ABC亚型患者中效果显著。
- PET指导策略： PET指导的治疗策略（如GAINED试验）在特定患者组中显示出良好结果，可用于区分应答者和无应答者，指导后续治疗。
3. 中枢神经系统（CNS）预防
目前回顾性研究大多未能证明系统性使用鞘内化疗或静脉高剂量（HD）甲氨蝶呤（MTX）进行CNS预防能降低CNS复发率，同时还伴随毒性。因此，除睾丸淋巴瘤等极高危患者外，不建议系统性进行CNS预防。必须通过系统而彻底的检查排除高危患者的CNS受累。
四、复发或难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）的二线治疗
约30-40%的LBCL患者在一线治疗后复发，其中75%在完成一线免疫化疗后1年内进展，预后极差。二线治疗的目标是争取持久缓解。
1. 标准治疗与CAR T细胞疗法
- 含铂强化方案与自体干细胞移植（ASCT）： 对于适合移植的R/R LBCL患者，标准治疗主要依赖于含铂的强化方案，并在获得完全缓解后进行ASCT巩固。
- CAR T细胞疗法： 对于一线治疗后12个月内复发或难治的LBCL患者，Axicabtagene ciloleucel（axi-cel）和Lisocabtagene maraleucel（liso-cel）已显示出优于SOC挽救治疗的疗效，可实现40-50%的持久缓解，并已获批用于二线治疗。对于不适合移植的患者，CAR T细胞治疗也显示出相似的疗效和可接受的安全性。
2. CAR T细胞治疗的患者选择与流程
- 资格评估： CAR T细胞治疗的资格标准最初来源于关键临床试验。器官功能轻度受损的患者也可能可行。临床医生应联合讨论，避免过早放弃潜在治疗选择。
- 转诊流程： 应高效地将患者转诊至CAR T细胞中心，以最小化从决策到输注的时间，这与更好的预后相关。
- Holding治疗（HT）： 旨在CAR T细胞制造期间控制疾病进展。应避免使用苯达莫司汀作为HT，因为它可能对T细胞健康度产生有害影响。
- 桥接治疗（BT）： 在CAR T细胞制造期间维持疾病控制。BT通常用于CAR T细胞失败高风险特征的患者。建议在白细胞分离术和输注前有足够的洗脱期，以优化T细胞收集并确保CAR T细胞疗效。
3. 不适合CAR T细胞治疗患者的方案
对于不适合CAR T细胞治疗的患者，可考虑强度较低的化学免疫治疗方案、参加临床试验或最佳支持治疗。
- 双特异性抗体（BiAbs）： 格菲妥单抗联合吉西他滨和奥沙利铂（GemOx）已获批用于治疗不适合ASCT的成人R/R LBCL患者，显示出令人鼓舞的疗效。
五、三线及以上（≥3L）LBCL的治疗
对于三线及以上治疗的LBCL患者，治疗选择更为复杂，主要包括CAR T细胞疗法和双特异性抗体。
1. 适合CAR T细胞治疗的患者
- CAR T细胞疗法： 自体抗CD19 CAR T细胞疗法（如Tisagenlecleucel [tisa-cel]和axi-cel）在三线治疗中可产生持久缓解。Axi-cel在PFS和OS方面可能提供显著改善，但毒性风险更高（如细胞因子释放综合征[CRS]、神经毒性[ICANS]和血细胞减少症[ICAHT]）。Tisa-cel可能更适合老年或体弱患者。
2. 不适合CAR T细胞治疗的患者
- 双特异性抗体： 对于不适合CAR T细胞治疗或CAR T细胞治疗后复发的患者，多种双特异性抗体（如epcoritamab、格菲妥单抗和odronextamab）已获批并成为三线治疗的首选。这些药物作为单药或与化疗（如GemOx）联合使用，显示出良好的缓解率。
- 缓解策略： 双特异性抗体治疗期间可能发生高级别CRS和ICANS，但发生率低于CAR T细胞。推荐使用地塞米松等预处理或预防策略。
3. T细胞衔接器（CAR T/BiAbs）失败的患者
对于CAR T细胞和/或双特异性抗体治疗后复发的患者（即四线治疗），尚无标准推荐方案。应优先考虑参加临床试验。挽救方案需根据患者年龄、体能状态、合并症和既往治疗史进行调整。
- 已获批方案： 维泊妥珠单抗-BR、Loncastuximab tesirine或坦昔妥单抗-来那度胺等方案已获批。
- 无化疗方案： IR²（伊布替尼、来那度胺和利妥昔单抗）和ViPOR（维奈克拉、伊布替尼、泼尼松、奥妥珠单抗和来那度胺）等无化疗联合方案显示出显著的客观缓解率。
- 异基因干细胞移植： 对于体能状态良好、无主要合并症且疾病可通过新兴治疗方式控制的成年患者，可考虑异基因干细胞移植。
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六、特殊情况下的LBCL管理
LYSA指南还针对特殊患者群体和特定疾病亚型提供了详细的治疗建议。
1. 虚弱（Frail）患者
虚弱患者是指因合并症或身体状况可能影响抗肿瘤治疗耐受性的患者。
- 老年患者（>80岁，或>75岁伴有合并症）： 老年LBCL患者通常表现出更具侵袭性的疾病特征。建议进行老年评估，并在预治疗后进行。对于80岁以上或80岁以下但虚弱的患者，R-miniCHOP是首选方案，不建议进行CNS预防。
- 心功能不全： 对于左心室射血分数（LVEF）<50%的患者，应避免使用蒽环类药物，并优先选择替代方案。有心脏病史但心功能维持的患者应密切监测，并转诊至心脏肿瘤专家。
- 肾功能不全： R-CHOP方案和含奥沙利铂的方案在肾功能改变的情况下是安全的，无需调整剂量。对于轻度肾功能损害，应避免使用甲氨蝶呤（MTX）预防。
- 肥胖： 建议对肥胖患者使用基于全体重的细胞毒性化疗剂量，但长春新碱除外。
- T细胞衔接器免疫疗法（CAR T细胞/BiAbs）在虚弱患者中的应用： 新疗法在该患者群体中的安全性数据正在不断涌现。年龄不应是CAR T细胞或双特异性抗体治疗的明确阈值，但应密切监测感染性毒性。
2. 睾丸淋巴瘤
睾丸淋巴瘤是具有高CNS复发风险的DLBCL亚型，需要强制性CNS预防。
- 局限期（I-II期）： 首选6个周期的R-CHOP-21，并在完成R-CHOP后增加2个周期的HD-MTX（3g/m²）进行CNS预防。不建议进行鞘内预防。强烈推荐对侧睾丸的巩固性放疗。
- 播散性疾病（III或IV期）： 采用与局限期相同的治疗策略，包括R-CHOP、HD-MTX和对侧睾丸巩固性放疗。
3. 继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）
SCNSL是指诊断时或复发时在CNS播散的系统性LBCL，预后不良。
- 初始表现时： 应使用6个周期的R-CHOP-HD-MTX。符合条件的患者应受益于ASCT巩固。
- 复发/进展时： 对于孤立性CNS复发，基于HD-MTX的疗法（如R-MPV或MATRix）和ASCT巩固是最佳选择。对于同时发生系统性和CNS复发的患者，可考虑联合使用具有CNS和系统性扩散能力的药物作为CAR T细胞或ASCT的桥接。
4. 高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）
HGBL通常表现出侵袭性特征，伴有高IPI和频繁的CNS受累，存在MYC/BCL2重排时预后不良。
- 一线治疗： 对于播散性HGBL（双/三打击），推荐一线治疗采用R-CHOP或DA-EPOCH-R。局限期患者R-CHOP治疗可能已足够。
- 复发： 在复发或难治性疾病中，CD19 CAR T细胞治疗是一个有前景的选择。
5. HIV感染患者的淋巴瘤治疗
HIV感染患者的淋巴瘤管理需要多学科协作，治疗基于有效抗逆转录病毒（ARV）治疗和最佳血液学护理。
- 治疗原则： HIV阳性患者应被视为HIV阴性患者进行治疗，将感染视为一种合并症。必须尽快启动或优化ARV治疗，并密切监测ARV治疗与化疗之间的相互作用。
- 一线治疗： 标准R-CHOP推荐作为一线治疗。在CD4 < 50/mm³的患者中，添加利妥昔单抗可能与过高的感染死亡率相关，应谨慎。
- 细胞疗法： ASCT、axi-cel、liso-cel或双特异性抗体在HIV感染患者中也是可能的治疗选择。
6. 慢性淋巴细胞白血病（CLL）侵袭性转化：Richter转化
Richter转化（RT）是CLL向侵袭性淋巴瘤（最常见为LBCL）的转化，预后极差。病理检查和IGHV基因座测序对于确定克隆关系至关重要。
- 治疗： 对于克隆相关的RT-DLBCL患者，参加临床试验是推荐选择。R-CHOP21方案效果有限。免疫检查点抑制剂联合iBTK或iBLC2，或双特异性T细胞衔接器显示出令人鼓舞的结果。CAR T细胞和异基因干细胞移植也是有效选择。
- 克隆无关的RT-DLBCL： 预后良好，管理应与de novo LBCL患者相似。
7. 其他惰性淋巴瘤的转化
滤泡性淋巴瘤（FL）等惰性淋巴瘤可能发生组织学转化。当临床或放射学怀疑转化时，应进行新的活检。一线治疗与de novo aaIPI>1的LBCL相同，采用R-CHOP样免疫化疗。对于早期复发，CAR T治疗也取得了优异结果。
8. 血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）
IVLBCL是一种罕见且侵袭性的LBCL亚型，特征是恶性B细胞选择性生长在血管内。治疗方案包括利妥昔单抗联合R-CHOP主干，并考虑鞘内治疗和高剂量甲氨蝶呤，以应对高CNS受累风险。
9. T细胞/组织细胞丰富的大B细胞淋巴瘤（THRLBCL）
THRLBCL是DLBCL的一种罕见变异型，标准化疗方案疗效有限。最近的研究探索了CAR T疗法在THRLBCL中的应用，但预后仍不佳。
总结： LYSA大B细胞淋巴瘤诊疗指南为临床医生和患者提供了全面的指导，涵盖了从诊断到多线治疗的各个环节。随着CAR T细胞疗法和双特异性抗体等新型免疫疗法的不断发展，LBCL患者的治疗选择日益丰富，生存预后也持续改善。对于面临复杂治疗决策的患者和家属，及时获取最新、最权威的医学信息至关重要。MedFind致力于为癌症患者提供最新的药物信息、治疗方案解读和临床研究资讯，帮助您更好地了解疾病，选择合适的治疗路径。
参考文献：Eur J Cancer. 2025 Dec 3:232:116070. doi: 10.1016/j.ejca.2025.116070.
