PIK3CA突变乳腺癌：CDK4/6抑制剂耐药后的治疗新突破
对于激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）晚期乳腺癌患者而言，CDK4/6抑制剂与内分泌治疗的联合方案已成为一线标准疗法，显著延长了患者的生存期。然而，随着治疗时间的推移，部分患者不可避免地会出现耐药，导致疾病进展。此时，寻找有效的后续治疗方案成为临床上亟待解决的难题。特别是对于伴有PIK3CA基因突变的患者，由于其预后通常较差，治疗选择更显有限。
在这一背景下，一项名为EPIK-B5的III期临床研究带来了令人振奋的消息。研究结果显示，**Alpelisib**（商品名：Piqray）联合**氟维司群**（Fulvestrant，商品名：Faslodex）在经过CDK4/6抑制剂治疗后疾病进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，显著改善了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），达到了研究的主要终点。这一突破性进展为耐药患者提供了新的治疗希望。本文将深入解读EPIK-B5研究的关键数据、Alpelisib的作用机制、适用人群、安全性以及患者关心的药物获取途径，旨在为患者及家属提供全面、专业的用药参考。
PIK3CA突变乳腺癌：CDK4/6抑制剂耐药后的治疗困境与挑战
激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。这类肿瘤的生长依赖于雌激素和孕激素，因此内分泌治疗是其基石。近年来，CDK4/6抑制剂（如哌柏西利、瑞柏西利、阿贝西利等）的加入，通过阻断细胞周期进展，极大地提升了内分泌治疗的效果，使患者的无进展生存期得到了显著延长。
然而，并非所有患者都能从CDK4/6抑制剂中持续获益。随着治疗的深入，许多患者会逐渐对CDK4/6抑制剂产生耐药。其中，PIK3CA基因突变被认为是HR+/HER2-乳腺癌中最常见的基因改变之一，约在40%的患者中发现。PIK3CA基因编码磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的催化亚基p110α，是PI3K/AKT/mTOR信号通路的关键组成部分。该通路在细胞生长、增殖、存活和代谢中发挥重要作用。当PIK3CA基因发生突变时，会导致PI3K通路异常激活，从而促进肿瘤细胞的生长和耐药性，包括对内分泌治疗和CDK4/6抑制剂的耐药。因此，对于CDK4/6抑制剂治疗失败且伴有PIK3CA突变的患者，寻找能够有效靶向这一通路的治疗方案至关重要。
Alpelisib联合氟维司群：EPIK-B5研究揭示显著疗效
EPIK-B5研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Alpelisib联合氟维司群在CDK4/6抑制剂治疗后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的疗效和安全性。该研究的成功，为这类患者群体带来了新的希望。
关键研究数据：无进展生存期（PFS）与总生存期（OS）的突破
研究的主要终点是无进展生存期（PFS）。PFS是指从随机分组开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间。在EPIK-B5研究中，截至2024年10月15日的数据截止，Alpelisib联合氟维司群组（n=94）的中位PFS为7.4个月（95% CI，5.52-9.10），而安慰剂联合氟维司群组（n=94）的中位PFS仅为2.8个月（95% CI，1.94-3.84）。这意味着，联合治疗组的患者疾病进展风险降低了48%（HR，0.52；95% CI，0.37-0.72；log-rank P <.0001），达到了统计学和临床意义上的显著改善。
除了PFS，研究还评估了总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等次要终点。总生存期（OS）是指从随机分组开始到患者因任何原因死亡的时间，是衡量癌症治疗效果最重要的指标之一。截至2025年5月26日的数据更新，Alpelisib联合氟维司群组（n=105）的中位OS为29.5个月，而安慰剂联合氟维司群组（n=107）的中位OS为23.8个月。联合治疗组的死亡风险降低了36%（HR，0.64；95% CI，0.41-0.99；名义P = .021），同样显示出显著的生存获益。
客观缓解率（ORR）是指肿瘤缩小达到一定程度的患者比例。在EPIK-B5研究中，Alpelisib联合氟维司群组的ORR为23.4%（95% CI，15.3%-33.3%），而安慰剂联合氟维司群组的ORR仅为4.3%（95% CI，1.2%-10.5%），联合治疗组的肿瘤缓解率显著更高。
FDA批准背景：SOLAR-1研究的奠基
事实上，Alpelisib联合氟维司群的疗法早在2019年5月就获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，用于治疗经内分泌治疗后疾病进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性患者。这一批准是基于另一项III期临床试验SOLAR-1（NCT02437318）的数据。SOLAR-1研究同样显示，Alpelisib联合氟维司群相比氟维司群单药治疗，显著改善了患者的PFS（HR，0.65；95% CI，0.50-0.85；P = .001）。EPIK-B5研究的结果进一步证实并扩展了SOLAR-1的发现，巩固了Alpelisib联合氟维司群作为CDK4/6抑制剂耐药后PIK3CA突变乳腺癌患者有效治疗选择的地位。
药物作用机制：Alpelisib如何精准打击PIK3CA突变
理解Alpelisib的工作原理，有助于患者更好地认识其治疗价值。
- PI3K/AKT/mTOR信号通路：这是一个在细胞内广泛存在的信号传导网络，对细胞的生长、增殖、分化、存活和代谢至关重要。在许多癌症中，包括乳腺癌，这个通路常常异常激活，从而促进肿瘤的发生和发展。PIK3CA基因突变是导致PI3K通路异常激活的主要原因之一。
- Alpelisib的作用：Alpelisib是一种口服的、选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂。它能够特异性地结合并抑制突变型PI3Kα的活性，从而阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活。通过这种方式，Alpelisib可以抑制肿瘤细胞的生长、诱导细胞凋亡，并可能逆转部分耐药机制。
- 氟维司群的作用：氟维司群是一种选择性雌激素受体降解剂（SERD）。它通过与雌激素受体（ER）结合，导致ER的降解，从而阻断雌激素对肿瘤细胞生长的刺激作用。与芳香化酶抑制剂不同，氟维司群直接降解ER，而非仅仅抑制雌激素的合成，因此在内分泌治疗耐药后仍具有一定的疗效。
- 联合治疗的协同效应：Alpelisib与氟维司群的联合应用，旨在从两个不同但相互关联的途径抑制肿瘤生长。Alpelisib靶向PIK3CA突变导致的PI3K通路异常激活，而氟维司群则通过降解雌激素受体来抑制内分泌驱动的肿瘤生长。这种双重打击策略，有望产生协同抗肿瘤效应，克服单一疗法可能存在的耐药机制，从而为患者带来更显著的临床获益。
适用人群与治疗方案
根据EPIK-B5和SOLAR-1研究的结果，Alpelisib联合氟维司群的适用人群具有明确的特征：
- 疾病类型：激素受体阳性（HR+）、HER2阴性（HER2-）晚期或转移性乳腺癌。
- 基因突变：必须经FDA批准的检测方法确认存在PIK3CA基因突变。这是治疗成功的关键前提。
- 既往治疗史：患者需在接受CDK4/6抑制剂和芳香化酶抑制剂治疗后出现疾病进展或复发。
- 患者性别与状态：绝经后女性或男性。
- 其他条件：患者通常需要至少有一个可测量病灶（根据RECIST 1.1标准），且既往化疗线数不超过1线（不包括新辅助/辅助化疗）。
推荐剂量和用法：
- Alpelisib：推荐剂量为300 mg，每日一次口服。
- 氟维司群：推荐剂量为500 mg，每月一次肌肉注射。
具体的治疗方案和周期应由专业肿瘤医生根据患者的具体病情、身体状况和耐受性进行评估和制定。患者在治疗期间应严格遵医嘱，定期进行复查，以便医生及时调整治疗方案。
安全性与不良反应：患者需知
任何药物治疗都伴随着潜在的不良反应，Alpelisib联合氟维司群也不例外。了解这些不良反应并学会如何管理它们，对于患者顺利完成治疗至关重要。
EPIK-B5研究显示，Alpelisib联合氟维司群的安全性特征与既往Alpelisib单药研究结果一致，未出现新的安全信号。最常见的任何级别不良事件（AEs，发生率≥10%）包括：
- 高血糖（72.8%）：这是Alpelisib最常见的副作用之一，可能需要通过饮食控制、运动或降糖药物进行管理。患者在治疗前和治疗期间应定期监测血糖水平。
- 腹泻（51.1%）：通常为轻度至中度，可通过止泻药物和调整饮食来缓解。
- 恶心（44.6%）：可使用止吐药物进行预防和治疗。
- 食欲下降（30.4%）：建议少量多餐，选择易消化、营养丰富的食物。
- 皮疹（30.4%）：可能需要局部用药或口服抗过敏药物。
此外，联合治疗组患者发生任何级别不良事件的比例为100%，而安慰剂组为86.2%。更严重的三级或更高级别不良事件的发生率在联合治疗组为70.7%，安慰剂组为33.0%。这表明联合治疗虽然疗效显著，但也带来了更高的不良事件发生率，需要医生和患者密切关注和管理。
其他可能出现的不良反应还包括疲劳、口腔炎、体重减轻、脱发、呕吐等。医生会根据患者的具体情况，评估治疗的风险与收益，并提供相应的不良反应管理建议。患者应积极与医生沟通，报告任何不适，以便及时处理。
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尽管Alpelisib联合氟维司群在PIK3CA突变、CDK4/6抑制剂耐药后的HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗中展现出显著疗效，但创新药物的上市和可及性在不同国家和地区可能存在差异。对于国内患者而言，获取**Alpelisib**等创新抗癌药物可能面临挑战。
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总结与展望
EPIK-B5研究的成功，无疑为CDK4/6抑制剂治疗后进展的PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来了新的希望。Alpelisib联合氟维司群显著改善了患者的无进展生存期和总生存期，为这一复杂的患者群体提供了重要的治疗选择。这一研究结果不仅巩固了Alpelisib在PIK3CA突变乳腺癌治疗中的地位，也为未来的精准医疗策略提供了更多证据。
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