对于激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2–）的晚期乳腺癌患者而言，ESR1基因突变常常是导致内分泌治疗耐药的关键因素。面对这一挑战，创新药物的研发显得尤为重要。近日，来自III期SERENA-6试验（NCT04964934）的更新数据显示，在ESR1突变出现但疾病尚未进展的HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中，将一线芳香化酶抑制剂（AI）更换为新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）Camizestrant，并继续联合CDK4/6抑制剂的治疗策略，与继续AI联合CDK4/6抑制剂相比，显著延长了患者的无进展生存期（PFS），为患者带来了突破性的治疗希望。本文将深入解读Camizestrant的最新疗效数据、作用机制、安全性以及患者关心的药物获取渠道。
什么是HR+/HER2–乳腺癌与ESR1突变？
HR+/HER2–乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占所有乳腺癌病例的70%。这类肿瘤的生长依赖于雌激素，因此内分泌治疗是其主要的治疗手段。一线治疗通常包括芳香化酶抑制剂（如阿那曲唑、来曲唑、依西美坦）联合CDK4/6抑制剂（如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西利），这些药物通过阻断雌激素信号通路和细胞周期进程来抑制肿瘤生长。然而，许多患者在接受内分泌治疗一段时间后，会逐渐出现耐药，导致疾病进展。
ESR1突变是HR+/HER2–晚期乳腺癌患者在接受芳香化酶抑制剂治疗后常见的获得性耐药机制。ESR1基因编码雌激素受体（ER），当该基因发生突变时，雌激素受体可能在没有雌激素的情况下也被激活，从而导致肿瘤细胞持续生长，使芳香化酶抑制剂失去作用。因此，针对ESR1突变开发新的治疗策略，是克服内分泌治疗耐药的关键。
Camizestrant：新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）
Camizestrant是一种新型的口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）和完全ER拮抗剂。与传统的SERD（如氟维司群，需要肌肉注射）不同，Camizestrant作为口服药物，具有更好的依从性和便捷性。它的作用机制是通过高效地结合并降解雌激素受体（包括突变型和野生型ER），从而阻断雌激素驱动的肿瘤生长信号，克服ESR1突变引起的耐药。
作为新一代SERD，Camizestrant在临床前和早期临床研究中展现出强大的ER降解能力和抗肿瘤活性，为HR+/HER2–晚期乳腺癌患者，特别是那些出现ESR1突变的患者，带来了新的治疗希望。
SERENA-6研究：Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的突破性疗效
SERENA-6试验是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床研究，旨在评估在HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中，当循环肿瘤DNA（ctDNA）检测到ESR1突变但疾病尚未进展时，将一线芳香化酶抑制剂（AI）更换为Camizestrant并继续联合CDK4/6抑制剂的疗效和安全性。
研究背景与设计
该研究共纳入315名符合条件的成年患者，他们均患有ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌，并已接受至少6个月的芳香化酶抑制剂联合CDK4/6抑制剂（包括帕博西尼、瑞博西尼或阿贝西利）作为一线内分泌治疗。入组患者的共同特点是ctDNA中存在ESR1突变，但影像学检查尚未显示疾病进展。患者被随机分为两组：
- Camizestrant组（n=157）：每日口服75 mg Camizestrant，并继续CDK4/6抑制剂治疗，同时给予芳香化酶抑制剂安慰剂。
- 对照组（n=158）：继续芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗，同时给予Camizestrant安慰剂。
治疗持续至疾病进展、出现不可接受的毒性、患者撤回同意或死亡。研究的主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点包括第二次疾病进展时间（PFS2）、至后续治疗时间、无化疗/ADC生存期、总生存期（OS）以及安全性等。
无进展生存期（PFS）显著延长
SERENA-6研究的最新数据显示，Camizestrant组的中位PFS达到了16.6个月（95% CI, 14.7-19.4），而对照组仅为9.2个月（95% CI, 7.2-9.7）。这意味着，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的治疗方案将患者的疾病进展风险降低了54%（HR=0.46；95% CI, 0.34-0.62；P < .00001），PFS延长了超过7个月。这一结果与首次中期分析数据高度一致，进一步证实了Camizestrant在ESR1突变患者中的显著临床益处。
无进展生存期（PFS）是指从随机分组开始到疾病进展或因任何原因死亡的时间。PFS的显著延长，意味着患者在更长时间内能够控制肿瘤生长，延缓疾病恶化，从而改善生活质量。
次要终点表现优异
除了PFS的显著改善，Camizestrant组在多项次要终点上也表现出一致的优势：
- 第二次疾病进展时间（PFS2）：Camizestrant组的中位PFS2为25.7个月（95% CI, 20.3-28.9），对照组为19.4个月（95% CI, 17.8-21.4），疾病进展或死亡风险降低44%（HR=0.56；95% CI, 0.39-0.80；P = .00153）。PFS2的延长表明Camizestrant的治疗益处可以延续到后续治疗阶段。
- 至首次后续治疗时间：Camizestrant组的风险比为0.47（95% CI, 0.35-0.62），显著优于对照组。
- 至第二次后续治疗时间：Camizestrant组的风险比为0.57（95% CI, 0.40-0.81），同样表现出优势。
- 无化疗/抗体偶联药物（ADC）生存期：Camizestrant组的中位无化疗/ADC生存期为22.7个月（95% CI, 20.3-31.5），对照组为18.7个月（95% CI, 16.7-24.7），风险降低31%（HR=0.69；95% CI, 0.49-0.97）。这表明Camizestrant能够帮助患者更长时间地避免毒性较大的化疗或ADC治疗，进一步提升生活质量。
研究者指出，患者的整体健康状况/生活质量恶化时间以及患者报告的癌症症状和功能恶化风险均有所延迟和降低，进一步印证了Camizestrant带来的全面临床获益。
对ESR1突变ctDNA的显著清除作用
一项探索性的ctDNA分析显示，Camizestrant组患者的ESR1突变等位基因频率显著降低，而对照组则有所增加。在Camizestrant组（n=126），从基线到第3周期第1天（8周内），小变异等位基因频率（sVAF）的中位变化为-100%（IQR, -100%至-100%），这意味着ESR1突变几乎被完全清除。而在对照组（n=123），sVAF的中位变化为+66.7%（IQR, -67.9%至+465.0%），表明ESR1突变持续存在甚至增加。
研究者强调，对照组中有24.4%的患者ESR1突变等位基因频率从基线增加了500%以上，而Camizestrant组仅有0.8%。这一发现不仅从分子层面验证了Camizestrant对ESR1突变的靶向作用，也提示ctDNA动态监测可能成为指导治疗策略的重要工具。
Camizestrant的安全性与耐受性
SERENA-6研究的更新安全数据显示，Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的方案耐受性良好，与此前的研究结果一致，且未观察到新的安全信号。两组患者的血液学不良事件（AEs）发生率相似。Camizestrant组中至少10%患者出现的不良事件（≥3级发生率）包括：
- 中性粒细胞减少（1/2级：32%；≥3级：26%）
- 中性粒细胞计数下降（28%；23%）
- 贫血（21%；5%）
- 白细胞计数下降（11%；8%）
- 视幻觉（21%；1%）
- 关节痛（19%；0%）
- 疲劳（16%；0%）
- 背痛（12%；1%）
- 干眼症（12%；0%）
- 恶心（10%；0%）
- 腹泻（10%；0%）
- 头痛（9%；1%）
值得注意的是，在第二次数据截止时，Camizestrant组因不良事件导致的停药率极低（仅2例，1%），而对照组有4例（3%）患者因芳香化酶抑制剂的不良事件而停药。这进一步支持了Camizestrant作为ESR1突变出现时有意义的治疗转换选择。
Camizestrant的临床意义与未来展望
SERENA-6研究的最新结果明确指出，在HR+/HER2–晚期乳腺癌患者中，当一线内分泌治疗期间出现ESR1突变但疾病尚未进展时，及时转换为Camizestrant联合CDK4/6抑制剂的治疗策略，能够显著延长患者的无进展生存期，推迟疾病进展，延长无化疗/ADC生存期，并改善生活质量。同时，Camizestrant能够迅速且深度地降低ESR1突变等位基因频率，从分子层面证实了其精准靶向能力。
这一研究为临床实践提供了重要的指导意义，提示医生和患者应密切关注ctDNA中ESR1突变的动态变化，以便在最佳时机调整治疗方案，从而最大化患者的治疗获益。虽然总生存期（OS）数据目前尚不成熟（仅22%），但PFS和PFS2的显著改善预示着Camizestrant有望为HR+/HER2–晚期乳腺癌患者带来更长的生命和更好的生活质量。
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