艾拉司群联合依维莫司/阿贝西利：ER阳性HER2阴性乳腺癌新突破，疗效、价格与购买渠道深度解析

艾拉司群联合治疗：ER阳性HER2阴性乳腺癌的新希望

对于雌激素受体（ER）阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者而言，疾病进展后的治疗选择一直是临床关注的焦点。近期，一项名为ELEVATE的1b/2期临床试验（NCT05563220）公布了令人鼓舞的结果，揭示了艾拉司群（Elacestrant，商品名：Orserdu）联合依维莫司（Everolimus，商品名：Afinitor）或阿贝西利（Abemaciclib，商品名：Verzenio）在这些患者中展现出良好的耐受性和临床意义上的无进展生存期（PFS）获益，尤其是在那些曾接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的患者中。本文将深入解读ELEVATE试验的关键数据，包括疗效、安全性以及这些创新口服联合方案对患者的潜在价值，并探讨患者如何获取这些先进的治疗药物。

ELEVATE试验背景与研究意义

ER阳性、HER2阴性乳腺癌是最常见的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的70%。对于转移性ER阳性、HER2阴性乳腺癌患者，内分泌治疗是基石，常联合CDK4/6抑制剂作为一线或二线治疗。然而，随着治疗时间的延长，患者不可避免地会出现耐药，其中雌激素受体1基因（ESR1）突变是常见的耐药机制之一。ESR1突变会导致ER信号通路持续激活，即使在内分泌治疗下，癌细胞也能继续生长。

艾拉司群是一种口服选择性雌激素受体降解剂（SERD），于2023年1月获得美国FDA批准，用于治疗既往至少接受过一线内分泌治疗后疾病进展的ER阳性、HER2阴性、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌绝经后女性或成年男性患者。艾拉司群是目前唯一一个在所有转移性乳腺癌患者中，相比标准内分泌治疗能显著改善PFS的口服SERD。

鉴于内分泌治疗和CDK4/6抑制剂治疗后患者的耐药机制复杂，研究人员设计了ELEVATE试验，旨在评估艾拉司群与其他靶向药物（如PI3K抑制剂依维莫司和CDK4/6抑制剂阿贝西利）联合使用的安全性与有效性，以期克服治疗耐药，进一步改善患者预后。这种“全口服”的治疗策略，不仅可能提高疗效，也有望为患者带来更便捷的用药体验。

ELEVATE试验设计概览

ELEVATE是一项开放标签的伞式研究，旨在评估艾拉司群与多种靶向药物联合治疗ER阳性、HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者的安全性与有效性。研究纳入了绝经前、围绝经期或绝经后女性以及男性患者，要求患者既往接受过1至2线内分泌治疗（无论是否联合CDK4/6抑制剂），且在晚期/转移性阶段未接受过化疗。允许既往使用氟维司群（Fulvestrant，商品名：Faslodex）和原发性内分泌耐药的患者入组。

试验分期：

• 1b期（剂量探索）：90名患者接受86 mg至345 mg的艾拉司群，联合以下药物之一：
  • 150 mg至250 mg的阿培利司（Alpelisib，商品名：Piqray）
  • 5 mg至10 mg的依维莫司
  • 100 mg至125 mg的帕博西尼（Palbociclib，商品名：Ibrance）
  • 400 mg至600 mg的瑞博西尼（Ribociclib，商品名：Kisqali）
  • 320 mg至400 mg的卡哌赛替（Capivasertib，商品名：Truqap）
• 在1b期的ELECTRA部分，258 mg至345 mg的艾拉司群与100 mg至150 mg的阿贝西利联合给药。
• 2期（推荐剂量评估）：在确定推荐的2期剂量后，患者每日接受345 mg的艾拉司群，联合以下药物之一：
  • 7.5 mg的依维莫司（n = 50）
  • 150 mg的阿贝西利（n = 60）
  • 400 mg的瑞博西尼（n = 30）
  • 320 mg的卡哌赛替（n = 60）

主要终点： 2期的主要终点是根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估的无进展生存期（PFS）。PFS是指从治疗开始到疾病进展或死亡的时间，是衡量药物疗效的重要指标。

次要终点： 包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、临床获益率、总生存期（OS）和安全性。其中，ORR是指肿瘤缩小达到一定程度的患者比例；DCR是指肿瘤缩小或稳定达到一定程度的患者比例；DOR是指从首次观察到肿瘤缓解到疾病进展或死亡的时间。

艾拉司群联合方案的显著疗效数据

ELEVATE试验2期的数据显示，艾拉司群联合依维莫司或阿贝西利均带来了具有临床意义的PFS获益，且在所有患者亚组中均保持一致。

艾拉司群联合依维莫司组

在中位随访4.1个月（95% CI，3.6-8.3）时，接受艾拉司群联合依维莫司治疗的50名患者，其中位PFS达到8.3个月（95% CI，4.0-10.2）。

• 疾病控制率（DCR）：89.2%
• 客观缓解率（ORR）：19.5%
• 中位缓解持续时间（DOR）：8.54个月

艾拉司群联合阿贝西利组

在中位随访8.6个月（95% CI，6.5-12.6）时，接受艾拉司群联合阿贝西利治疗的60名患者，其中位PFS达到14.3个月（95% CI，7.3-16.6）。

• 疾病控制率（DCR）：91.2%
• 客观缓解率（ORR）：24.6%
• 中位缓解持续时间（DOR）：14.75个月

这些数据表明，两种联合方案均能为ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌患者带来显著的临床益处，尤其是在PFS方面，艾拉司群联合阿贝西利方案表现出更长的无进展生存期。

患者基线特征与亚组分析

在艾拉司群联合依维莫司组中，患者中位年龄为58岁（范围30-83岁）；在艾拉司群联合阿贝西利组中，患者中位年龄为61岁（范围29-84岁）。两组患者大部分为女性（100%；95%），ECOG体力状态评分为0（52%；77%），且多数存在内脏转移（72%；92%）。

基因突变情况：

• ESR1突变：艾拉司群联合依维莫司组为42%，艾拉司群联合阿贝西利组为33%。
• PIK3CA突变：艾拉司群联合依维莫司组为50%，艾拉司群联合阿贝西利组为27%。

既往治疗史：

• 艾拉司群联合依维莫司组： 中位既往治疗线数为1线（范围1-4线），70%的患者接受过1线内分泌治疗。所有患者均曾接受CDK4/6抑制剂治疗，包括瑞博西尼（50%）、帕博西尼（44%）或阿贝西利（22%）。半数患者曾接受氟维司群治疗。
• 艾拉司群联合阿贝西利组： 中位既往治疗线数为1线（范围0-3线），78%的患者接受过1线内分泌治疗。半数患者曾接受CDK4/6抑制剂治疗，包括帕博西尼（32%）或瑞博西尼（20%）。30%的患者曾接受氟维司群治疗。

亚组疗效分析：

• 艾拉司群联合依维莫司组：内脏疾病患者（n=36）的中位PFS为7.7个月（95% CI，3.7-9.4）。
  • 未曾接受氟维司群治疗的患者（n=25）的中位PFS为8.3个月（95% CI，4.2-12.9）。
  • 无原发性内分泌耐药的患者（n=40）的中位PFS为8.3个月（95% CI，4.0-12.9）。
  • ESR1突变型患者（n=21）的中位PFS为8.3个月（95% CI，3.5-12.9），ESR1野生型患者（n=27）为9.0个月（95% CI，4.2-12.7）。
  • PIK3CA突变型患者（n=25）的中位PFS为8.3个月（95% CI，3.6-10.2），PIK3CA野生型患者（n=23）为9.4个月（95% CI，4.0-未达到[NR]）。
• 艾拉司群联合阿贝西利组：内脏疾病患者（n=55）的中位PFS为14.3个月（95% CI，7.4-16.6）。
  • 未曾接受氟维司群治疗的患者（n=42）的中位PFS为14.8个月（95% CI，8.7-NR）。
  • 无原发性内分泌耐药的患者（n=51）的中位PFS为14.3个月（95% CI，7.3-16.6）。

这些亚组分析结果进一步证实了艾拉司群联合方案在不同患者特征和基因突变状态下的广泛疗效，尤其是在ESR1突变患者中，艾拉司群作为口服SERD的优势得以体现。

艾拉司群联合治疗的安全性概览

两种艾拉司群联合方案的安全性特征与各自抑制剂单药或艾拉司群单药的已知安全性相似，未观察到新的安全信号。研究中未报告心动过缓或光幻视等不良事件。

不良事件导致治疗中断或剂量减少的情况：

• 艾拉司群联合依维莫司组： 任何级别治疗相关不良事件（TEAEs）导致6%的患者中断治疗，2%的患者减少剂量。
• 艾拉司群联合阿贝西利组： 任何级别TEAEs导致5%的患者减少剂量，无患者中断治疗。

最常见的任何级别TEAEs（≥20%的患者）：

• 腹泻： 艾拉司群/依维莫司组（n=23），艾拉司群/阿贝西利组（n=50）。
• 恶心： 艾拉司群/依维莫司组（n=29），艾拉司群/阿贝西利组（n=41）。
• 疲劳： 艾拉司群/依维莫司组（n=22），艾拉司群/阿贝西利组（n=29）。
• 呕吐： 艾拉司群/依维莫司组（n=21），艾拉司群/阿贝西利组（n=28）。
• 口腔炎： 艾拉司群/依维莫司组（n=20）。
• 高胆固醇血症： 艾拉司群/依维莫司组（n=16）。
• 贫血： 艾拉司群/依维莫司组（n=13），艾拉司群/阿贝西利组（n=23）。
• 中性粒细胞减少症： 艾拉司群/阿贝西利组（n=21）。
• 腹痛： 艾拉司群/依维莫司组（n=15），艾拉司群/阿贝西利组（n=20）。
• 味觉障碍： 艾拉司群/依维莫司组（n=12）。
• 食欲下降： 艾拉司群/阿贝西利组（n=18）。
• 黏膜炎症： 艾拉司群/依维莫司组（n=12）。
• 天冬氨酸转氨酶升高： 艾拉司群/依维莫司组（n=10）。
• 体重减轻： 艾拉司群/阿贝西利组（n=17）。
• 便秘： 艾拉司群/阿贝西利组（n=16）。
• 皮疹： 艾拉司群/依维莫司组（n=14），艾拉司群/阿贝西利组（n=16）。
• 头晕： 艾拉司群/阿贝西利组（n=13）。
• 头痛： 艾拉司群/依维莫司组（n=10），艾拉司群/阿贝西利组（n=12）。
• 血小板减少症： 艾拉司群/依维莫司组（n=10），艾拉司群/阿贝西利组（n=12）。
• 白细胞减少症： 艾拉司群/阿贝西利组（n=12）。
• 高血糖： 艾拉司群/依维莫司组（n=10）。

总体而言，这些不良事件大多是可管理的，且与已知药物的副作用谱一致。这为艾拉司群联合方案在临床实践中的应用提供了重要的安全性依据。

结语：口服方案的未来展望

ELEVATE试验的结果进一步巩固了艾拉司群在ER阳性、HER2阴性转移性乳腺癌治疗中的核心地位。特别是其与依维莫司或阿贝西利联合使用，为既往接受CDK4/6抑制剂和内分泌治疗后疾病进展的患者提供了新的、有效的治疗选择。研究者指出，艾拉司群有望成为ER阳性、HER2阴性疾病联合治疗策略中的内分泌骨架，支持“全口服”的治疗方法。这种全口服的治疗模式不仅能提高患者的依从性，也可能改善生活质量，减轻患者往返医院进行静脉注射治疗的负担。

随着更多临床研究的深入，我们期待艾拉司群及其联合方案能惠及更多乳腺癌患者，为他们带来更长的生存期和更好的生活质量。

如何获取艾拉司群及其联合用药？

面对复杂的癌症治疗方案和不断更新的药物选择，许多患者和家属可能会对如何获取最新的抗癌药物感到困惑。艾拉司群作为一种相对较新的口服SERD，以及其联合用药如依维莫司和阿贝西利，可能尚未在中国大陆广泛上市或纳入医保，或者价格较高。

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