引言：HER2阳性乳腺癌治疗新进展——DESTINY-Breast05研究聚焦
乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，其中HER2阳性乳腺癌因其侵袭性强、易复发转移而备受关注。HER2（人表皮生长因子受体2）是一种在癌细胞表面过表达的蛋白质，驱动肿瘤生长。针对HER2靶点的治疗，如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，已显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后。然而，对于接受新辅助（术前）化疗和HER2靶向治疗后，仍有残留侵袭性病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者，其复发风险依然较高，亟需更有效的辅助治疗方案。
在这一背景下，抗体药物偶联物（ADC）作为一种新型抗癌药物，为HER2阳性乳腺癌的治疗带来了新的希望。**德曲妥珠单抗（T-DXd）**，商品名为优赫得（Enhertu），和**恩美曲妥珠单抗（T-DM1）**，商品名为赫赛莱（Kadcyla），是两种已获批用于HER2阳性乳腺癌的ADC药物。DESTINY-Breast05是一项全球多中心、开放标签、随机III期临床研究，旨在评估新辅助治疗后仍有残留侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中，T-DXd对比T-DM1的疗效和安全性。该研究的亚组分析结果在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（San Antonio Breast Cancer Symposium）上公布，为临床实践提供了重要依据。
德曲妥珠单抗（T-DXd）与恩美曲妥珠单抗（T-DM1）：作用机制解析
抗体药物偶联物（ADC）是一种创新的抗癌药物，它将靶向肿瘤细胞的单克隆抗体与高效细胞毒性药物通过一个稳定的连接子偶联起来。这种设计使得ADC药物能够精准地将化疗药物递送至表达特定靶点的肿瘤细胞，从而在提高疗效的同时，最大限度地减少对正常细胞的损伤，降低全身性毒副作用。
德曲妥珠单抗（T-DXd，优赫得）
**德曲妥珠单抗（T-DXd）**是一种靶向HER2的ADC药物，其核心结构包括：
- 抗HER2单克隆抗体： 与曲妥珠单抗类似，能特异性结合HER2阳性肿瘤细胞表面的HER2受体。
- 拓扑异构酶I抑制剂（DXd）： 一种强效的细胞毒性药物，通过抑制DNA复制和修复来杀死癌细胞。
- 可裂解连接子： 连接抗体和细胞毒性药物，在肿瘤细胞内被酶解后释放DXd，从而发挥杀伤作用。
T-DXd的特点在于其较高的药物抗体比（DAR），即每个抗体分子偶联的细胞毒性药物分子数量较多，以及其细胞毒性药物DXd具有旁观者效应（Bystander Effect）。这意味着DXd在肿瘤细胞内释放后，不仅能杀死结合了T-DXd的HER2高表达细胞，还能扩散到邻近的HER2低表达或HER2阴性肿瘤细胞，甚至肿瘤微环境中的其他细胞，从而实现更广泛的肿瘤杀伤，尤其适用于HER2表达不均一的肿瘤。
恩美曲妥珠单抗（T-DM1，赫赛莱）
**恩美曲妥珠单抗（T-DM1）**也是一种靶向HER2的ADC药物，其构成包括：
- 抗HER2单克隆抗体： 同样能特异性结合HER2受体。
- 微管抑制剂（DM1）： 一种细胞毒性药物，通过干扰微管的形成来抑制细胞分裂，最终导致癌细胞死亡。
- 不可裂解连接子： 连接抗体和DM1，在肿瘤细胞内被溶酶体降解后释放DM1。
T-DM1的药物抗体比相对较低，且其细胞毒性药物DM1的旁观者效应不明显。它主要通过直接杀伤结合了ADC的HER2阳性肿瘤细胞发挥作用。
这两种ADC药物虽然都靶向HER2，但其偶联的细胞毒性药物、连接子类型以及药物抗体比的差异，导致它们在作用机制、药代动力学和临床疗效及安全性方面存在不同。
DESTINY-Breast05研究设计与关键发现
DESTINY-Breast05研究是一项具有里程碑意义的III期临床试验，旨在比较**德曲妥珠单抗（T-DXd）**与**恩美曲妥珠单抗（T-DM1）**在新辅助治疗后仍有残留侵袭性病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效和安全性。这类患者因其高复发风险，对更有效的辅助治疗方案有着迫切需求。
研究设计
该研究在全球多个中心开展，入组标准严格，确保了研究结果的可靠性：
- 患者群体： 经中心确认的HER2阳性（免疫组化IHC 3+或荧光原位杂交ISH+）早期乳腺癌患者。
- 疾病状态： 接受新辅助化疗和HER2靶向治疗后，乳腺或腋窝淋巴结仍有残留侵袭性病灶。
- 高风险定义： 包括不可手术的早期乳腺癌（cT4, N0-3, M0或cT1-3, N2-3, M0）或可手术的早期乳腺癌（cT1-3, N0-1, M0）且新辅助治疗后病理淋巴结阳性（ypN1-3）。
- ECOG体力状态： 0或1分，表明患者身体状况良好，能够耐受治疗。
符合条件的患者被随机分为两组，以1:1的比例接受治疗：
- T-DXd组： 接受5.4 mg/kg的**德曲妥珠单抗**，每3周一次，共14个周期。
- T-DM1组： 接受3.6 mg/kg的**恩美曲妥珠单抗**，每3周一次，共14个周期。
研究分层因素包括初诊时的疾病范围（可手术 vs 不可手术）、HER2靶向新辅助治疗方案（单药 vs 双药）、激素受体状态（阳性 vs 阴性）以及新辅助治疗后的病理淋巴结状态（阳性 vs 阴性），以确保两组患者基线特征的均衡性。
研究的主要终点是无侵袭性疾病生存期（iDFS），这是一个衡量患者在治疗后无乳腺癌复发或死亡的有效性指标。关键次要终点包括无病生存期（DFS）、总生存期（OS）、无脑转移间隔、无远处复发间隔和安全性。
核心结果：T-DXd显著改善iDFS
DESTINY-Breast05研究的初步分析结果已在2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布，显示在总人群中，T-DXd组患者的3年iDFS率显著高于T-DM1组。而在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布的亚组分析结果进一步证实了**德曲妥珠单抗（T-DXd）**的广泛优势：
- 整体人群iDFS数据： 在总人群中，T-DXd组（n=818）的3年iDFS率为92.4%（95% CI, 89.7%-94.4%），而T-DM1组（n=801）为83.7%（95% CI, 80.2%-86.7%），风险比（HR）为0.47（95% CI, 0.34-0.66；P < .0001），表明T-DXd将疾病复发或死亡风险降低了53%。
- HER2表达亚组分析： T-DXd的iDFS获益与HER2表达水平无关。
- 在HER2免疫组化（IHC）3+的患者中，T-DXd组（n=676）的3年iDFS率为91.8%（95% CI, 88.7%-94.1%），而T-DM1组（n=670）为83.2%（95% CI, 79.2%-86.5%），HR为0.49（95% CI, 0.34-0.70）。
- 在HER2原位杂交（ISH）阳性的患者中，T-DXd组（n=140）的3年iDFS率为96.2%（95% CI, 91.0%-98.4%），而T-DM1组（n=147）为86.5%（95% CI, 78.1%-91.8%），HR为0.35（95% CI, 0.13-0.97）。
- 新辅助化疗类型亚组分析： T-DXd的iDFS获益同样不受先前新辅助化疗类型的影响。
- 对于先前接受过蒽环类药物治疗的患者，T-DXd组（n=423）的3年iDFS率为90.6%（95% CI, 86.1%-93.6%），而T-DM1组（n=399）为80.3%（95% CI, 74.8%-84.8%），HR为0.45（95% CI, 0.29-0.69）。
- 对于先前接受过铂类药物治疗的患者，T-DXd组（n=386）的3年iDFS率为93.9%（95% CI, 90.4%-96.1%），而T-DM1组（n=392）为87.3%（95% CI, 82.4%-90.9%），HR为0.54（95% CI, 0.31-0.93）。
研究主要作者Sibylle Loibl博士指出：“这些额外的分析对于进一步描述T-DXd在新辅助治疗后HER2阳性早期乳腺癌残留侵袭性病灶患者中的临床获益和安全性特征非常有帮助，支持T-DXd作为潜在的新标准治疗方案。”这一结论无疑为面临高复发风险的患者带来了新的希望。
安全性考量：间质性肺病（ILD）与放射性肺炎
在DESTINY-Breast05研究中，安全性是评估治疗方案的重要组成部分。特别是对于ADC药物，其特有的毒性谱需要密切关注。研究者对间质性肺病（ILD）和放射性肺炎进行了详细监测。
监测方案
为了及时发现和管理ILD及放射性肺炎，研究采取了严格的监测措施：
- 所有患者在基线时均通过胸部CT进行筛查。
- 对于在随机分组后接受序贯辅助放疗的患者，研究治疗应在放疗末次剂量后21天内开始，并在放疗完成和首次研究药物给药后进行额外的胸部CT检查。
- 对于接受序贯或同步放疗的患者，在第3、7、11个周期以及随访40（+7）天时也需进行胸部CT检查。
- 对于出现任何药物相关ILD或放射性肺炎症状或体征的患者，建议进行额外的CT扫描。
间质性肺病（ILD）发生率及管理
ILD是T-DXd治疗中一个需要关注的潜在不良事件。研究结果显示：
- 在T-DXd组（n=806）中，任何级别的药物相关ILD发生率为9.6%，而T-DM1组（n=801）为1.6%。
- 对于接受序贯放疗和T-DXd治疗的患者（n=319），任何级别ILD发生率为10.7%，其中1级为1.9%，2级为7.5%，3级为0.9%，5级（致死性）为0.3%。ILD的中位发病时间为122.0天（范围36-350天）。
- 对于接受同步T-DXd和放疗的患者（n=438），任何级别ILD发生率为9.6%，其中1级为2.3%，2级为6.2%，3级为0.9%，5级为0.2%。中位发病时间为124.5天（范围37-326天）。
- 在T-DM1组中，接受序贯治疗的患者（n=270）任何级别ILD发生率为2.6%（1级1.5%，2级1.1%）。接受同步治疗的患者（n=480）任何级别ILD发生率为1.0%（1级0.6%，2级0.4%）。T-DM1组未报告3级或更高级别的ILD。
研究方案规定了ILD的管理策略：对于1级ILD，暂停剂量并使用全身性类固醇，若ILD缓解至0级可恢复T-DXd治疗。对于2级或更高级别的ILD，T-DXd需永久停用并开始类固醇治疗。
放射性肺炎发生率及管理
研究者报告的放射性肺炎方面，两组均未报告3级或更高级别的事件：
- 在T-DXd组中，接受序贯放疗和研究治疗的患者，1级放射性肺炎发生率为30.4%，2级为4.1%。同步T-DXd/放疗组的相应发生率分别为23.7%和5.5%。
- 在T-DM1组中，序贯治疗与1级（30.4%）和2级（7.0%）放射性肺炎相关。同步治疗的相应发生率分别为19.8%和6.9%。
Loibl博士总结道：“虽然在ILD和放射性肺炎的发病时间、持续时间和结局方面，序贯和同步放疗组之间存在差异，但仍需要进一步分析潜在的混杂因素，如种族、合并症、放疗应用区域差异、放疗时间以及类固醇用于管理ILD和放射性肺炎的情况。”这表明在临床实践中，对于接受T-DXd治疗的患者，特别是合并放疗的患者，应加强对肺部不良事件的监测和管理。
临床意义与未来展望
DESTINY-Breast05研究的亚组分析结果进一步巩固了**德曲妥珠单抗（T-DXd）**在HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后仍有残留侵袭性病灶患者中的重要地位。这项研究的发现具有深远的临床意义：
- 改变治疗格局： T-DXd在不同HER2表达水平和不同新辅助化疗方案背景下均显示出一致的iDFS获益，这表明它有望成为这类高风险患者的新标准辅助治疗方案。对于医生而言，这意味着在面对新辅助治疗后效果不佳的HER2阳性早期乳腺癌患者时，有了更强效的治疗选择。
- 精准治疗的进步： 尽管T-DXd的ILD风险高于T-DM1，但其显著的疗效优势使得在权衡风险与收益后，T-DXd仍然是许多患者的优选。未来的研究可能需要进一步探索如何更精准地预测ILD风险，并优化管理策略。
- 患者获益： 对于患者及其家属而言，T-DXd带来的iDFS改善意味着更长的无病生存期，减少了疾病复发带来的身心痛苦和经济负担，提高了生活质量。了解这些最新的临床研究进展，有助于患者与医生共同制定更明智的治疗决策。
随着医学研究的不断深入，我们期待未来能有更多针对HER2阳性乳腺癌的创新疗法问世，进一步改善患者的预后。同时，对于需要获取海外创新药物的患者，MedFind 提供全球抗癌药品代购与国际直邮服务，确保药物可及性。若您对个性化治疗方案有疑问，MedFind AI辅助问诊服务能为您提供专业支持。了解更多抗癌药物信息和治疗方案，可访问 MedFind 药物信息平台，获取权威、全面的医学资讯。
结语
DESTINY-Breast05研究的亚组分析结果为HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗后残留病灶的患者带来了新的希望。**德曲妥珠单抗（T-DXd）**凭借其在iDFS方面的显著优势，有望重塑该领域的治疗标准。尽管安全性方面仍需关注间质性肺病等不良反应，但通过严密的监测和管理，其临床价值不容忽视。未来，随着更多真实世界数据的积累和深入研究，T-DXd有望为更多乳腺癌患者带来长期生存的希望。
