HER2阳性乳腺癌：治疗挑战与妥卡替尼（Tucatinib）带来的新希望
HER2阳性乳腺癌是一种侵袭性较强的乳腺癌亚型，其特点是癌细胞表面HER2（人表皮生长因子受体2）蛋白过表达，导致肿瘤生长和扩散速度快。尽管近年来针对HER2靶点的治疗取得了显著进展，但对于晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者而言，疾病进展和复发仍是巨大的挑战，尤其是脑转移的发生，严重影响患者的生存质量和预后。因此，开发更有效、更持久的治疗方案，特别是能够有效控制脑转移的药物，一直是医学界关注的焦点。
在HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗中，通常采用以紫杉烷类化疗药物联合曲妥珠单抗（Trastuzumab，商品名：赫赛汀）和帕妥珠单抗（Pertuzumab，商品名：帕捷特）的方案（简称THP方案）。在完成诱导化疗后，患者通常会继续接受曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的维持治疗，以期延缓疾病进展。然而，即便如此，仍有部分患者面临疾病进展的风险，急需更强效的维持治疗策略。
正是在这样的背景下，一项名为HER2CLIMB-05的全球性III期临床研究应运而生。这项研究旨在评估在标准曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗的基础上，加用口服靶向药物妥卡替尼（Tucatinib）（商品名：Tukysa）是否能进一步延长HER2阳性转移性乳腺癌患者的无进展生存期（PFS）。研究结果令人鼓舞，显示联合方案显著改善了患者的预后，为HER2阳性乳腺癌患者带来了新的治疗选择和更长的生存希望。
HER2CLIMB-05研究背景与设计：为何需要强化一线维持治疗？
HER2CLIMB-05研究的启动并非偶然，它建立在既往HER2CLIMB研究的成功基础之上。此前的HER2CLIMB研究（NCT02614794）已证实，在经治的HER2阳性转移性乳腺癌患者中，妥卡替尼联合卡培他滨和曲妥珠单抗能显著改善PFS和总生存期（OS），甚至对伴有脑转移的患者也显示出优异的疗效。这一发现凸显了妥卡替尼作为一种小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的独特优势，尤其在于其能够有效穿透血脑屏障，对脑部病灶发挥作用。
基于此，HER2CLIMB-05研究（NCT05132582）进一步探索将妥卡替尼引入HER2阳性转移性乳腺癌的一线维持治疗阶段，以期通过早期强化治疗，进一步巩固疗效，延缓疾病进展。该研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的国际多中心III期临床试验，旨在评估妥卡替尼联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（HP）作为一线维持治疗的有效性和安全性。
研究入组标准与治疗方案
HER2CLIMB-05研究严格筛选了符合条件的患者：
- 经中央实验室确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
- 在接受4至8个周期的多西他赛（Docetaxel）联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗（THP）诱导治疗后，疾病未进展。
- 基线时无脑转移或为无症状脑转移（通过增强MRI确认）。
- ECOG体力状态评分为0或1。
符合条件的患者被随机分为两组，比例为1:1：
- 试验组（n=326）：口服妥卡替尼 300 mg，每日两次，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，每21天一次。
- 对照组（n=328）：口服匹配安慰剂，每日两次，联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，每21天一次。
值得注意的是，患者可以同时接受内分泌治疗。曲妥珠单抗可静脉注射（6 mg/kg）或皮下注射（600 mg），帕妥珠单抗静脉注射（420 mg）。此外，研究也允许使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和玻璃酸酶-zzxf的固定剂量皮下注射复方制剂（Phesgo），以提高患者用药的便利性。治疗持续至出现不可接受的毒性、疾病进展、撤回同意或研究结束。研究期间禁止交叉治疗。
主要研究终点与次要终点
该研究的主要终点是由研究者评估的无进展生存期（PFS），根据RECIST 1.1标准进行评估。次要终点包括总生存期（OS）、由独立盲法中央评估的PFS、中枢神经系统PFS、安全性、健康相关生活质量以及药代动力学。
Tucatinib、曲妥珠单抗与帕妥珠单抗的作用机制：协同抗癌
理解HER2CLIMB-05研究的成功，需要深入了解这三种药物如何协同作用，从不同层面阻断HER2信号通路。
- 曲妥珠单抗（Trastuzumab）：这是一种针对HER2受体胞外结构域的单克隆抗体。它通过与HER2受体结合，阻止HER2二聚化，并激活抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC），从而抑制癌细胞生长和诱导其死亡。曲妥珠单抗主要作用于HER2受体的外部。
- 帕妥珠单抗（Pertuzumab）：作为另一种HER2靶向单克隆抗体，帕妥珠单抗与HER2受体的不同胞外结构域结合，特异性地阻止HER2与其他HER家族受体（如HER1、HER3、HER4）形成异源二聚体。这种二聚化是HER2信号传导的关键步骤，帕妥珠单抗的加入进一步增强了对HER2信号通路的阻断效果，与曲妥珠单抗形成互补作用。
- 妥卡替尼（Tucatinib）：这是一种口服、高选择性的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），主要靶向HER2受体的胞内酪氨酸激酶结构域。与单克隆抗体不同，妥卡替尼能够进入细胞内部，直接抑制HER2信号通路的下游传导。更重要的是，妥卡替尼具有良好的血脑屏障穿透能力，这意味着它能够有效到达并作用于脑部肿瘤病灶，这对于HER2阳性乳腺癌患者中常见的脑转移具有重要意义。
通过这三种药物的联合应用，实现了对HER2信号通路从胞外到胞内的全面、多层次阻断，从而达到更强的抗肿瘤效果，并有效应对脑转移的挑战。
HER2CLIMB-05研究核心结果：PFS显著延长，患者获益明确
HER2CLIMB-05研究的初步数据于2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会上公布，中位随访时间约为23个月，结果显示，妥卡替尼联合HP作为一线维持治疗，显著改善了患者的无进展生存期（PFS）。
总人群PFS数据
研究结果显示，妥卡替尼联合HP组（n=326）的中位PFS达到24.9个月（95% CI，21.3-未达到），而安慰剂联合HP组（n=328）的中位PFS为16.3个月（95% CI，12.6-18.7）。这意味着，在标准维持治疗中加入妥卡替尼，能够将患者的无进展生存期延长超过8个月，疾病进展风险降低了35.9%（HR, 0.641; 95% CI, 0.514-0.799; P < .0001）。这一显著的统计学差异表明，妥卡替尼的加入为HER2阳性转移性乳腺癌患者带来了实实在在的临床获益，使中位PFS首次突破了2年大关。
亚组分析：广泛获益，包括脑转移患者
更令人振奋的是，妥卡替尼的PFS获益在所有预设的患者亚组中均得以体现，这表明其疗效具有广泛性，不受患者特征的影响。这些亚组包括：
- 诊断类型：无论是新发转移性乳腺癌还是复发转移性乳腺癌患者，均能从妥卡替尼中获益。
- 激素受体状态：虽然在激素受体阴性（HR-）人群中观察到更大的PFS获益（妥卡替尼组中位PFS 24.9个月 vs 安慰剂组 12.6个月；HR, 0.554; P = .0002），但在激素受体阳性（HR+）人群中，妥卡替尼组的中位PFS也达到25.0个月，显著优于安慰剂组的18.1个月（HR, 0.725; P = .0389），提示无论激素受体状态如何，患者均能从中获益。
- 基线时是否存在脑转移：这是妥卡替尼的一大亮点。由于其独特的血脑屏障穿透能力，该药物对伴有脑转移的患者同样有效，为这部分预后较差的患者群体带来了新的希望。
- 既往抗HER2治疗史、对THP诱导治疗的最佳反应、疾病类型（内脏或非内脏）、ECOG体力状态、地域、年龄和种族等其他亚组分析也均显示出一致的PFS优势。
这些结果强调了妥卡替尼作为一线维持治疗的强大潜力，能够为更广泛的HER2阳性转移性乳腺癌患者群体提供更优的治疗选择。
总生存期（OS）趋势：长期获益的希望
尽管总生存期（OS）是次要终点，且数据仍在进一步成熟中，但初步分析显示，妥卡替尼组在OS方面呈现出数值上的改善趋势（HR, 0.539; 95% CI, 0.303-0.957; P = .0320）。这一趋势预示着妥卡替尼不仅能延长疾病无进展时间，还有望为患者带来更长的生命。随着更长时间的随访，我们期待能看到更明确的OS获益数据。
安全性与耐受性：可控的副作用管理
在评估任何新疗法时，安全性是与疗效同样重要的考量因素。HER2CLIMB-05研究对妥卡替尼联合HP方案的安全性进行了全面评估，结果显示其具有可管理的安全性特征。
不良事件概览
研究中，妥卡替尼组（n=326）和安慰剂组（n=324）的中位治疗持续时间分别为17.1个月和15.5个月。治疗期间出现的不良事件（TEAEs）在妥卡替尼组和安慰剂组中分别发生率为99.1%和96.6%。
最常见的TEAEs主要包括：
- 腹泻：这是妥卡替尼的常见副作用，但多数为低级别（1-2级）。
- 恶心：同样多为低级别。
- 肝酶升高：包括丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）升高，也多为低级别。
研究者Erika Hamilton博士指出，这些不良事件虽然常见，但多数为低级别，且与妥卡替尼的已知安全性特征一致，支持其作为一线维持治疗的耐受性。
高级别不良事件与治疗中断
在妥卡替尼组中，3级或更高级别的TEAEs发生率为43.2%，严重TEAEs发生率为16.9%，导致死亡的TEAEs发生率为0.3%。相比之下，安慰剂组的这些比例分别为24.4%、8.0%和0.3%。
因TEAEs导致治疗中断的比例在妥卡替尼组为13.8%，在安慰剂组为4.6%。导致妥卡替尼或安慰剂中断的最常见TEAEs是肝脏事件（妥卡替尼组7.7%；安慰剂组0%）和腹泻（妥卡替尼组1.5%；安慰剂组0.9%）。
因TEAEs导致剂量调整的比例在妥卡替尼组为55.8%，在安慰剂组为34.6%。其中，导致妥卡替尼剂量暂停或减少的TEAEs发生率分别为49.4%和29.1%。
尽管妥卡替尼组的不良事件发生率略高于安慰剂组，但总体而言，这些不良事件是可控的，并且可以通过剂量调整或对症支持治疗进行管理。这表明妥卡替尼联合HP方案作为一线维持治疗，其风险-收益比是积极的。
Tucatinib在HER2阳性乳腺癌治疗中的重要意义与未来展望
HER2CLIMB-05研究的结果无疑是HER2阳性转移性乳腺癌治疗领域的一个重要里程碑。它首次证明，在标准曲妥珠单抗和帕妥珠单抗维持治疗的基础上，加用妥卡替尼能够显著延长患者的无进展生存期，且这种获益是广泛的，包括了伴有脑转移的患者。这一发现为临床实践提供了强有力的证据，预示着妥卡替尼联合HP有望成为HER2阳性转移性乳腺癌一线维持治疗的新标准。
Erika Hamilton博士在新闻发布会上表示：“HER2CLIMB-05研究表明，妥卡替尼联合HP为HER2阳性转移性乳腺癌患者提供了一种强化的、更优的一线维持治疗选择，为患者延长了疾病进展时间，并提供了更长的化疗间歇期。”这意味着患者可以更长时间地控制疾病，享受更好的生活质量，并可能推迟后续治疗的启动。
妥卡替尼的独特优势在于其对脑转移的有效性。脑转移是HER2阳性乳腺癌患者常见的并发症，治疗难度大，预后差。妥卡替尼能够穿透血脑屏障，直接作用于脑部病灶，为这部分患者带来了突破性的治疗希望。随着研究的深入和长期随访数据的公布，我们期待妥卡替尼能进一步改善患者的总生存期，并为更多患者带来长期的生存获益。
如何获取Tucatinib：海外用药与购药途径
对于HER2阳性转移性乳腺癌患者及其家属而言，了解并及时获取像妥卡替尼这样的创新药物至关重要。由于新药的研发、审批和上市存在时间差，许多国家和地区的患者可能无法第一时间获得这些前沿疗法。
在这种情况下，海外用药和国际直邮服务成为了患者获取救命药的重要途径。通过合法的渠道，患者可以在医生的指导下，从海外购买已获批上市的创新药物。这不仅能让患者及时接受到最新的治疗，也为他们提供了更多的治疗选择。
对于希望了解更多创新药物信息、寻求个性化治疗方案的患者，可以考虑使用MedFind AI辅助问诊服务，获取专业的第二诊疗意见。MedFind致力于为癌症患者提供包括妥卡替尼在内的多种抗癌药品代购与国际直邮服务，确保患者能够及时、安全地获得所需的救命药。您可以通过访问MedFind妥卡替尼购买页面了解更多详情和获取渠道。我们深知患者与时间赛跑的紧迫性，因此提供便捷、可靠的购药服务，助力患者获得最佳治疗效果。同时，MedFind也提供海外代购与国际直邮服务，帮助患者安全、合规地获取全球范围内的优质抗癌药物。
