引言：从过敏反应到癌症治疗的突破性思路
在日常生活中，我们对过敏反应并不陌生，无论是花粉引起的喷嚏连连，还是海鲜导致的皮肤荨麻疹，这些都是人体免疫系统对特定“过敏原”做出的快速而强烈的防御反应。而现在，一项来自浙江大学的开创性研究，巧妙地将这种强大的免疫机制重新定向，不再对抗环境中的无害物质，而是将其转化为对抗癌症的有力武器。
近期，浙江大学药学院、金华研究院和先进药物递释系统全国重点实验室的顾臻教授、俞计成教授团队，联合中国医科大学附属第一医院刘福囝教授团队，在国际顶级学术期刊《Cell》上发表了一项重磅研究。该研究详细阐述了一个基于工程化肥大细胞（Engineered Mast Cells, IgE-MC）的靶向治疗平台，旨在利用肥大细胞在过敏反应中的独特作用，使其化身为精准打击肿瘤的“智能快递员”。通过将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，驱动装载抗肿瘤药物的肥大细胞主动聚集至肿瘤部位，并在那里诱发局部“过敏反应”，从而精准释放药物，增强癌症免疫治疗的效果。
这一创新策略不仅为癌症治疗提供了全新的视角，也预示着未来个性化、精准化抗癌疗法的新方向。
工程化肥大细胞：肿瘤靶向递送的“智能快递员”
肥大细胞与IgE的独特机制
肥大细胞（Mast Cell, MC）是人体免疫系统中的一类重要细胞，广泛分布于皮肤、呼吸道、消化道等组织中。它们最广为人知的功能是在过敏反应中扮演核心角色，通过释放组胺、白三烯等多种炎症介质，引发一系列过敏症状。然而，肥大细胞的独特之处远不止于此。它们表面携带有高亲和力的免疫球蛋白E（IgE）受体，当IgE抗体与这些受体结合并识别到特定的过敏原时，肥大细胞便会被激活，迅速发生脱颗粒，释放其内部储存的活性物质。
研究团队正是洞察了肥大细胞的这一“特异性识别与迁移”本领。当肥大细胞被IgE致敏后，它们能够特异性地识别并迁移到过敏原所在的位置。这一机制为肿瘤的精准靶向治疗提供了灵感：如果能将肿瘤细胞上的特有标志物视为“过敏原”，并利用IgE来引导肥大细胞，那么这些细胞就能精准地找到肿瘤。
“重编程”肥大细胞：精准识别肿瘤抗原
基于上述发现，研究团队巧妙地将肿瘤相关抗原作为“过敏原”，通过带有肿瘤特异性识别能力的免疫球蛋白IgE抗体对肥大细胞进行“重编程”，构建了工程化的IgE-MC。这些经过改造的肥大细胞，不再盲目地对花粉或食物蛋白产生反应，而是获得了识别特定肿瘤标志物的“导航能力”。
当这些工程化肥大细胞被注入体内后，它们会主动迁移到肿瘤部位。一旦识别到相应的肿瘤标志物，就会立即被激活，迅速释放其内部携带的抗肿瘤药物和一系列炎症因子。这种在肿瘤内部诱发的类似过敏的快速反应，不仅能直接递送药物，更重要的是，它能“唤醒”肿瘤微环境中的免疫系统，使原本对免疫系统隐匿、难以被识别和攻击的“冷肿瘤”，转变为更容易被免疫系统识别和清除的“热肿瘤”。这种转化对于提升癌症免疫治疗的疗效至关重要。
多功能载药平台：溶瘤病毒的“隐形斗篷”
IgE-MC的广泛载药潜力
这项研究的另一个亮点在于，IgE-MC作为一个模块化平台，展现出极强的多功能性，可以装载多种治疗药物。这包括但不限于溶瘤病毒、化疗药物、免疫检查点抑制剂，甚至是mRNA疫苗等。这种灵活性意味着该平台能够根据不同的治疗需求和肿瘤类型，定制化地递送最合适的治疗载荷，从而实现更广泛的临床应用前景。
研究团队在本次研究中重点探索了IgE-MC递送溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）的能力。溶瘤病毒是一类经过基因改造或天然存在的病毒，它们能够选择性地感染并裂解肿瘤细胞，同时对正常细胞无害。此外，溶瘤病毒在裂解肿瘤细胞的同时，还能释放肿瘤抗原，进一步激活宿主的抗肿瘤免疫反应。
溶瘤病毒递送的优化
尽管溶瘤病毒在癌症治疗中显示出巨大潜力，但其静脉给药时面临诸多挑战。例如，它们容易在血液循环中被免疫系统迅速清除，难以高效到达肿瘤部位并维持足够的浓度。此外，溶瘤病毒在体内分布不均，可能导致非靶向组织的毒性。
而IgE-MC平台则为这些挑战提供了创新的解决方案。IgE-MC就像给溶瘤病毒穿上了一件“隐形斗篷”，保护它们在复杂的体内环境中免受免疫系统的过早清除。当IgE-MC识别肿瘤相关抗原并被激活后，会迅速在肿瘤局部释放其中携带的溶瘤病毒。这种精准的局部递送，不仅大大提高了溶瘤病毒在肿瘤部位的浓度，也减少了其在正常组织中的暴露，从而降低了潜在的副作用，实现了对肿瘤细胞的精准感染和杀伤。
装载溶瘤病毒的肥大细胞透射电镜图片（左）；细胞内部含有溶瘤病毒的颗粒的放大图（中）；经脱颗粒释放到胞外的含有溶瘤病毒的颗粒透射电镜图（右）
双重抗癌策略：直接杀伤与免疫激活
肿瘤微环境的“热化”
IgE-MC的抗癌机制远不止于药物递送。更令人惊喜的是，它还能主动改造肿瘤微环境，将其从免疫抑制的“冷肿瘤”状态转化为免疫激活的“热肿瘤”状态。所谓“冷肿瘤”，是指肿瘤内部缺乏免疫细胞浸润，免疫系统难以识别和攻击的肿瘤；而“热肿瘤”则富含免疫细胞，对免疫治疗反应良好。
研究发现，被激活的IgE-MC会释放一系列趋化因子和炎症介质，其中特别是CCL3，能够有效招募CD8+ T细胞到肿瘤部位。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫反应中的主力军，它们的浸润和活化是成功免疫治疗的关键。通过招募这些关键的免疫细胞，IgE-MC在肿瘤局部引发强大的免疫反应，打破了肿瘤的免疫抑制屏障，使肿瘤更容易受到免疫系统的攻击。
动物模型中的显著疗效
为了验证OV@IgE-MC治疗的有效性，研究团队在多种小鼠肿瘤模型中进行了深入评估。结果显示出令人鼓舞的显著效果。
- 黑色素瘤模型： 在B16F10-OVA黑色素瘤小鼠模型中，接受OV@IgE-MC治疗的小鼠，其肿瘤生长明显受到抑制。更重要的是，60%的治疗组小鼠生存期超过25天，而对照组小鼠在15天内全部死亡。这表明该疗法能够显著延长生存期，并对肿瘤生长产生强大的抑制作用。
- 人源化HER2阳性PDX模型： 为了评估其临床转化潜力，研究团队还建立了人源化HER2阳性PDX（Patient-Derived Xenograft，患者来源异种移植）模型。HER2阳性肿瘤在乳腺癌、胃癌等多种癌症中常见，且通常预后较差。结果显示，装载溶瘤病毒的人源IgE-MC能够有效抑制肿瘤生长，并显著增加肿瘤内T细胞的浸润。同时，该疗法并未诱导促血管生成或转移相关因子的表达，这进一步证实了其安全性和特异性。
这些临床前研究结果为IgE-MC平台在未来临床应用奠定了坚实基础，尤其是在转化“冷肿瘤”为“热肿瘤”方面展现出巨大潜力。
个性化癌症治疗的未来：安全与高效
易于个性化定制的优势
这项技术的一大优势在于其高度的个性化和相对简化的制备流程。与传统的需要复杂基因工程改造的CAR-T细胞疗法不同，IgE-MC的制备过程大大简化。它只需要在体外使用患者特异的IgE抗体对肥大细胞进行致敏即可。这意味着，根据每位患者肿瘤的独特标志物，可以快速构建个性化的“肿瘤过敏疗法”。这种“即插即用”的特性，有望缩短治疗准备时间，降低制备成本，使其更容易在临床上推广应用，为更多患者带来希望。
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良好的安全性和临床转化潜力
安全性是任何新型疗法走向临床的关键考量。研究团队对IgE-MC的安全性进行了全面评估，结果令人满意。研究显示，注入体内的IgE-MC会在大约2周内被自然清除，不会长期存在于体内，也不会扰乱组织内原有肥大细胞的稳态或诱导系统性过敏反应。这意味着患者无需担心长期副作用或全身性过敏风险。
此外，与游离的溶瘤病毒相比，OV@IgE-MC减轻了肝脏毒性，并且在正常组织中未检测到病毒复制。这进一步证明了该平台的精准靶向能力，能够最大限度地减少对健康组织的损伤，提高治疗的安全性。
展望：协同增效与临床应用前景
浙江大学顾臻教授团队的这项研究为癌症免疫治疗开辟了新的道路。该平台不仅能够单独发挥作用，还具有巨大的协同增效潜力。例如，它可以与目前广泛使用的免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）联合使用。免疫检查点抑制剂通过解除肿瘤对免疫细胞的抑制，让T细胞重新激活并攻击肿瘤。当IgE-MC将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”后，再结合免疫检查点抑制剂，有望在那些对单一免疫检查点抑制剂反应不佳的免疫豁免型肿瘤中取得更好效果。
此外，该平台还可以与STING激动剂等其他免疫调节剂联合使用，进一步放大抗肿瘤免疫反应。研究团队计划建立患者特异性IgE的筛选流程，完善肥大细胞治疗产品的规模生产和质量控制，并积极探索与现有免疫治疗方案的协同策略，以期早日将这一创新细胞药物从实验室推向临床。
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基于工程化肥大细胞的靶向药物递送平台构建及其抗肿瘤机制示意图
