免疫治疗的瓶颈与希望：三级淋巴结构（TLS）浮出水面
近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂（ICIs）无疑是癌症治疗领域最耀眼的明星，它们通过“松开”免疫系统的“刹车”，重新激活能够识别并攻击肿瘤细胞的CD8⁺ T细胞，为无数晚期癌症患者带来了生命的曙光。然而，一个严峻的现实摆在面前：并非所有患者都能从免疫治疗中获益，整体应答率仍然有限，且耐药问题时有发生。这背后隐藏的深层原因，直指我们对肿瘤微环境（TME）——这个癌细胞赖以生存的复杂“土壤”——的理解仍有不足。如果您对自己的免疫治疗方案有疑问，或想了解更多前沿资讯，可以咨询MedFind的AI问诊服务。
在探索免疫治疗新突破的道路上，科学家们的目光逐渐聚焦于一个过去被忽视的结构：三级淋巴结构（Tertiary Lymphoid Structures, TLS）。它并非人体固有的淋巴器官，而是在肿瘤或慢性炎症部位“新生”的、功能类似于淋巴结的微型免疫中枢。TLS被认为是连接体液免疫（B细胞产生抗体）和细胞免疫（T细胞直接杀伤）的关键枢纽，其存在与否、成熟与否，正逐渐被证实是决定免疫治疗成败的关键变量。理解TLS，可能将彻底改变我们对肿瘤免疫的认知，并催生更精准、更有效的免疫治疗新策略。
什么是三级淋巴结构（TLS）？—— 肿瘤内的“免疫指挥部”
想象一下，在与肿瘤的战争中，免疫系统需要在“敌占区”建立一个前线指挥部，以便更有效地集结兵力、制定战略、发起攻击。三级淋巴结构（TLS）扮演的正是这样一个角色。它的形成是一个动态且高度有序的过程，大致可分为三个阶段：
- 启动与招募： 战斗打响后，肿瘤区域释放出IL-1β、TNF-α等“求救信号”（炎症因子），这些信号会诱导产生一系列“征兵令”（如化学趋化因子CXCL13、CCL19、CCL21）。这些“征兵令”会吸引淋巴组织诱导细胞（LTi）以及B细胞、T细胞等各类免疫“士兵”前来集结。同时，血管系统也会改造出特殊的“高速公路”——高内皮小静脉（HEVs），方便免疫细胞源源不断地进入战场。
- 组织与分区： 免疫细胞大军集结后，并不会杂乱无章地堆砌。在CXCR5和CCR7等信号分子的引导下，B细胞和T细胞会各自找到自己的“营地”，形成界限分明的B细胞区（淋巴滤泡）和T细胞区，构建起一个功能性的组织架构。
- 成熟与激活： 最高级的TLS会进一步发展出“特种兵训练中心”——生发中心（GC）。在这里，B细胞会经历严格的筛选和“魔鬼训练”（亲和力成熟），最终分化为能够产生高精度“导弹”（高亲和力抗体）的浆细胞，为彻底消灭敌人提供强大火力。
值得注意的是，肿瘤微环境中的多种因素都在影响着这个“指挥部”的建设。例如，IL-33信号、巨噬细胞分泌的CCL3等可以促进TLS的形成和维持；而IL-4、色氨酸代谢产物犬尿氨酸（kynurenine）等免疫抑制分子则会像“破坏者”一样，阻碍TLS的成熟，使其无法正常运作。
图：肿瘤微环境中TLS的形成与成熟过程始于肿瘤细胞或基质细胞释放的促炎细胞因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）
TLS的“千人千面”：时空异质性决定其“敌我”属性
并非所有的TLS都能有效抗击肿瘤。它们在不同患者、不同肿瘤部位，甚至同一肿瘤的不同区域，都表现出巨大的差异，即时空异质性。这种异质性直接决定了TLS是“神队友”还是“猪队友”。
1. 成熟度的差异
根据结构复杂程度，TLS可以分为三类：
- 早期TLS (E-TLS): 结构最简单，只有免疫细胞的松散聚集，没有明确的T/B细胞分区，功能有限。
- 初级滤泡样TLS (PFL-TLS): 结构有所发展，出现了初步的T/B细胞分区，但还没有成熟的生发中心。
- 次级滤泡样TLS (SFL-TLS): 结构最完整、功能最强大，拥有成熟的生发中心，能够高效地激活免疫应答。通常，SFL-TLS的存在与良好的预后和免疫治疗效果密切相关。
2. 功能状态的差异
即使结构相似，TLS的功能也可能截然不同，存在功能极化现象：
- 免疫激活性TLS: 这是我们最希望看到的类型，富含效应T细胞和成熟B细胞，能有效发动抗肿瘤攻击。
- 免疫抑制性TLS: 这类TLS内部充斥着调节性T细胞（Tregs）、调节性B细胞（Bregs）和M2型巨噬细胞等“叛徒”，它们会抑制效应T细胞的功能，反而帮助肿瘤逃逸。
- 功能失调TLS: 这类TLS虽然存在，但由于结构不完整或肿瘤代谢异常等原因，无法有效激活B细胞，处于“瘫痪”状态。
3. 空间位置的差异
TLS在肿瘤中的位置也至关重要。研究发现，位于肿瘤内部（瘤内）的TLS，往往更加成熟，富含效应免疫细胞，预示着更好的免疫应答和预后。相反，位于肿瘤边缘或远离肿瘤区域的TLS，则更多是未成熟或抑制性的状态，与较差的预后相关。
图：肿瘤中TLS的时空异质性及其分化
双刃剑：TLS在肿瘤免疫中的复杂角色
成熟且功能活跃的TLS是抗癌的强大武器。它们通过多种方式协同作用：
- B细胞的“军工厂”: 在TLS的生发中心，B细胞产生大量高亲和力的IgG1/IgG3抗体，这些抗体能精确标记肿瘤细胞，引导其他免疫细胞（如NK细胞）进行杀伤（ADCC效应），或直接激活补体系统摧毁肿瘤（CDC效应）。
- T细胞的“加油站”: TLS为CD8⁺ T细胞提供了一个理想的“休整和补给”场所。在这里，T细胞可以被有效激活，维持其战斗力，并分化为能够长期监视肿瘤的记忆T细胞，从而实现持久的抗肿瘤免疫。
然而，事情并非总是如此美好。在某些情况下，TLS也可能被肿瘤“策反”：
- 产生“伪装”抗体: 肿瘤可能诱导TLS产生IgA和IgG4等类型的抗体，这些抗体不仅没有杀伤作用，反而可能“包裹”住肿瘤细胞，阻止其他免疫细胞的识别和攻击。
- 成为“耗竭”之地: TLS中也可能聚集大量功能耗竭的CD8⁺ T细胞和起抑制作用的调节性T细胞（Tregs），形成一个免疫抑制的微环境，最终导致免疫逃逸。
TLS的临床价值：预测免疫治疗反应的“水晶球”
TLS的这些复杂特性，使其成为一个极具潜力的临床生物标志物。大量的临床研究已经证实，在多种实体瘤（如黑色素瘤、肺癌、肾癌、结直肠癌等）中，肿瘤内TLS的存在和高密度，与患者更长的总生存期和更高的免疫治疗应答率显著相关。特别是那些拥有成熟生发中心的SFL-TLS，其预测价值更为突出。
目前，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）是指导免疫治疗的常用指标，但其预测准确性并不完美。越来越多的证据表明，一个综合了TLS密度、成熟度和空间位置的复合评分模型，其预测能力可能优于传统的PD-L1和TMB。这意味着，未来通过评估患者肿瘤组织中的TLS状态，医生或许能更精准地判断哪些患者最有可能从免疫检查点抑制剂等治疗中获益。MedFind致力于为患者提供全球最新的抗癌药物代购渠道，帮助您在明确治疗方向后，获取最适合的治疗方案。
当然，TLS的检测和评估仍面临挑战，如采样方法的差异、缺乏统一的评判标准等。未来需要建立标准化的定义和检测流程，并通过大规模、多中心的前瞻性研究来验证其临床应用价值。
图：促进肿瘤内TLS形成的治疗策略示意图概要
未来已来：靶向TLS的创新癌症治疗策略
既然TLS如此重要，我们能否主动在肿瘤内“建造”或“激活”这些免疫指挥部呢？答案是肯定的。这正是当前肿瘤免疫治疗研究最前沿、最激动人心的方向之一。主要的策略包括：
- 直接递送“建材”: 通过局部注射等方式，直接向肿瘤内递送诱导TLS形成的关键信号分子，如LTβR/LIGHT激动剂、CXCL13、CCL19/21等细胞因子/趋化因子。
- 构建“施工支架”: 利用生物材料（如水凝胶）构建一个微型支架，在肿瘤局部缓慢释放抗原和免疫激活剂，模拟TLS形成的环境，吸引并组织免疫细胞。
- 基因与细胞工程: 利用基因治疗或工程化细胞（如CAR-T）技术，使其在到达肿瘤后能够精准、可控地表达诱导TLS生成的信号，实现“智能化施工”。
- 激活先天免疫: 使用STING激动剂、TLR激动剂等先天免疫激动剂，快速“点燃”肿瘤微环境的免疫火焰，为后续TLS的形成创造条件。
此外，一些传统的治疗方法，如放疗、化疗和溶瘤病毒，也能通过杀死肿瘤细胞、释放大量肿瘤抗原等方式，间接促进TLS的生成和成熟。将这些创新策略与现有的免疫检查点抑制剂联合使用，有望产生“1+1>2”的协同效应，克服耐药，显著提升癌症免疫治疗的疗效。
结语
三级淋巴结构（TLS）正从一个深奥的免疫学概念，转变为肿瘤治疗中一个看得见、摸得着、用得上的关键角色。它既是评估预后和预测疗效的“水晶球”，也是未来免疫治疗的重要靶点。尽管其功能具有复杂性和异质性，但随着我们对其调控机制的深入理解和检测技术的不断完善，一个以TLS为中心的新型精准免疫治疗时代正向我们走来。基于TLS调控的组合疗法，有望为更多癌症患者带来治愈的希望。想了解更多抗癌前沿资讯，欢迎访问MedFind资讯中心。
