急性髓系白血病（AML）是一种侵袭性血液癌症，特别是NPM1突变型复发/难治性AML，其治疗选择有限，预后不佳。然而，一项名为KOMET-001的1b/2期临床试验为这类患者带来了新的希望。该试验评估了新型menin抑制剂Ziftomenib单药治疗NPM1突变复发/难治性AML的疗效与安全性，结果令人鼓舞。
Ziftomenib在NPM1突变AML中的显著疗效
在2025年血液肿瘤学会（SOHO）年会上，Ghayas C. Issa博士公布了KOMET-001试验的最新数据。研究显示，Ziftomenib在NPM1突变型AML患者中表现出显著的抗癌活性。汇总分析结果显示，Ziftomenib的总缓解率（ORR）达到35%，其中完全缓解（CR）和伴部分血液学恢复的完全缓解（CRh）率为25%。值得注意的是，达到CR/CRh的中位时间仅为2.8个月，而达到ORR的中位时间为1.9个月，显示出快速起效的潜力。
对于对Ziftomenib有响应的患者，中位总生存期（OS）更是达到了16.4个月（95% CI，9.6-20.4），远高于未响应患者的3.5个月（95% CI，2.5-4.0）。这表明Ziftomenib能够显著延长部分NPM1突变AML患者的生存时间，为他们提供了宝贵的治疗机会。
Ziftomenib的作用机制：精准靶向NPM1突变
Ziftomenib作为一种强效的menin抑制剂，其作用机制在于精准靶向NPM1突变型AML的关键致病通路。在NPM1突变型AML中，KMT2A与menin的异常相互作用是导致白血病发生发展的关键。Ziftomenib通过阻断KMT2A与menin的结合，能够有效抑制异常基因的表达，从而达到治疗白血病的目的。这种靶向作用机制解释了Ziftomenib在单药治疗中展现出的良好疗效。
安全性与耐受性：可控的治疗风险
在安全性方面，Ziftomenib的耐受性良好。尽管94%的患者报告了3级或更高级别的不良事件，但最常见的包括发热性中性粒细胞减少症（22%）、贫血（21%）和血小板减少症（20%）。值得关注的是，分化综合征事件发生在13%的患者中，但所有病例均通过标准方案（如使用类固醇）得到有效控制，未发生4级或5级分化综合征，也未导致死亡。这表明Ziftomenib的副作用是可管理和可控的，与传统化疗或部分靶向疗法相比，其安全性特征具有优势。
临床意义与未来展望：FDA批准与联合治疗前景
基于KOMET-001试验的积极结果，Ziftomenib已向美国FDA提交了上市申请，有望成为NPM1突变复发/难治性AML患者的新标准治疗方案。这对于急需新疗法的患者来说无疑是重大利好。
此外，研究人员正在积极探索Ziftomenib与其他疗法的联合应用，以期进一步提升治疗效果。目前正在进行的临床研究包括：
- 与标准诱导化疗（如“7+3”方案）联合，用于初诊NPM1突变AML患者。
- 与低强度化疗（如阿扎胞苷联合维奈克拉）联合，用于老年或不适合高强度化疗的患者。
- 在复发/难治性AML中，与低甲基化药物和维奈克拉（KOMET-007研究，NCT05735184）、低剂量阿糖胞苷、吉瑞替尼或高强度化疗（KOMET-008研究，NCT06001788）等进行联合治疗。
这些研究有望为NPM1突变AML患者带来更优化的治疗策略，提高治愈率和长期生存率。
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