T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）作为儿童及青少年群体中第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，其生物学和临床表现与T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）存在诸多相似之处。传统上，两者主要通过初诊时骨髓（BM）中原始细胞的浸润程度（≥25%为T-ALL）进行区分。然而，尽管世界卫生组织（WHO）曾将它们归为同一疾病谱系，但近期研究揭示了T-LBL与T-ALL在临床和分子层面的显著差异。
《British Journal of Haematology》近期发表的一篇综述，深入探讨了儿童T-LBL的临床表现、免疫表型及分子特征，特别关注了年龄相关的基因组模式、复发性突变以及染色体异常对预后的影响。值得注意的是，研究发现NOTCH1基因融合在儿童T-LBL中特有，而在T-ALL中缺失，且与复发风险的显著升高密切相关。目前，T-LBL的可测量残留病（MRD）评估仍面临挑战，风险分层标准亟待统一，治疗策略也需进一步优化。未来，建立基于生物学特征的风险适应性治疗方案，并通过国际协作研究，对于改善儿童T-LBL患者的预后和生活质量至关重要。
T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）概述
T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，起源于未成熟T细胞，约占儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的四分之一。与主要表现为B系基因组异常的急性淋巴母细胞白血病（ALL）不同，T-LBL患者常伴有驱动恶性转化的特异性突变。全球范围内，淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）的亚型分布存在地域差异，发展中国家T细胞及NK细胞淋巴瘤的比例相对较高。
越来越多的临床证据表明，T-LBL与T-ALL可能并非同一疾病在不同部位（淋巴结、骨髓、中枢神经系统）的差异表现，而是两种独立的疾病亚型。尽管如此，采用ALL样治疗方案对T-LBL患者取得了显著疗效，总体生存率可达80%以上。然而，一旦T-LBL复发，其预后将急剧恶化，长期生存率通常低于20%-30%。因此，当前医学界正积极探索针对可靶向分子通路的精准治疗和新型免疫疗法，以期显著提升复发性T-LBL的挽救成功率。对于寻求最新治疗方案的患者，MedFind海外靶向药代购服务可以提供全球范围内的前沿药物选择。
T-LBL的临床表现与流行病学特征
在本综述中，儿童与青少年患者的年龄界定为小于18岁，而年轻成人则定义为小于等于39岁，以适应文献中多样化的年龄划分标准。
T-LBL的诊断与症状
根据世界卫生组织（WHO）的诊断标准，T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）与T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）的主要区别在于骨髓（BM）中淋巴母细胞的浸润程度：若原始细胞比例达到或超过25%，则诊断为T-ALL；若低于25%，则为T-LBL。这一关键阈值通常通过骨髓穿刺涂片的形态学评估来确定。
儿童T-LBL患者的中位发病年龄通常在8至9岁之间，典型临床表现包括高达70%的患者出现纵隔肿块，并可能伴有心包或胸腔积液。T-LBL（以及T-ALL）在儿童期的发病率相对稳定，但在婴儿和年轻成人中则较为罕见。该疾病以男性患者为主，男女比例约为2.5:1，这种性别差异在大多数年龄组中均有体现，但3岁以下儿童除外。研究发现，X连锁的PHF6肿瘤抑制基因的失活突变和缺失可能与此性别差异有关。
约15%至20%的T-LBL患者在初诊时会表现出骨髓病变（淋巴母细胞<25%）。与T-ALL不同的是，T-LBL很少累及中枢神经系统（CNS），其生物学机制尚不完全明确，可能与循环原始细胞数量有关。当存在巨大的纵隔肿块时，患者常出现呼吸急促、咳嗽和胸痛等症状。上腔静脉（SVC）综合征也很常见，表现为面部肿胀发红、颈部静脉扩张、咳嗽和呼吸困难，这是由于上腔静脉血流受阻所致。
紧急处理与遗传风险
对于病情危重的T-LBL患者，迅速稳定病情至关重要。在进行诊断程序前，通常需开始使用糖皮质激素，并密切监测和管理肿瘤溶解综合征。鉴于大的纵隔肿块可能导致气道进一步受压、血管阻塞和急性呼吸衰竭的风险，通常应避免在此时进行麻醉和镇静。必要时，可引流心包和胸腔积液，并利用积液进行诊断性流式细胞术和细胞学评估。
初诊时，详细的个人和家族病史询问以及全面的体格检查不可或缺。某些癌症易感综合征与T-LBL的发生有关，例如Nijmegen breakage综合征（NBS）和遗传性错配修复缺陷综合征（CMMRD）。NBS由NBN基因双等位胚系突变引起，其特征包括小头畸形、身材矮小、免疫缺陷以及易患T-LBL和B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）。CMMRD则由错配修复基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）的双等位致病变异导致，也增加了T-LBL的风险，临床表现包括咖啡牛奶斑、局部皮肤色素减退、静脉异常和毛基质瘤。若存在可疑的临床特征、Lynch综合征家族史或近亲结婚情况，应考虑进行胚系基因检测。如果您对这些基因突变相关的靶向药有疑问，可以尝试MedFind AI问诊服务获取专业建议。
T-LBL的疾病分期与评估
在过去，T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）和B细胞淋巴母细胞淋巴瘤（B-LBL）的分期主要采用Murphy（St Jude）分期系统。
然而，为了实现更精确的疾病评估，近年来已引入了国际儿童非霍奇金淋巴瘤分期系统（INPNHLSS）。
完整的疾病分期评估包括多项检查：淋巴结、腹部和睾丸的基线超声检查；受累部位的计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI），或颈部、胸部、腹部和骨盆的基线CT扫描；双侧骨髓（BM）穿刺和活检；以及用于脑脊液细胞计数和细胞学检查的腰椎穿刺。此外，正电子发射断层扫描（PET）也日益成为常规推荐的基线成像和初始治疗后随访评估手段，以监测PET高摄取疾病的消退情况。值得注意的是，MRI在评估颈部、腹部和骨盆病变方面表现良好，但在肺部疾病评估方面不如CT有效。
通过多参数流式细胞术、聚合酶链反应（PCR）或二代测序（NGS）等技术，可在基线时检测到最小播散性疾病（MDD），即微小的骨髓浸润。这些指标在初始化疗后可重新评估，以确定骨髓微小残留病（MRD）的状态，为后续治疗提供重要依据。
T-LBL的病理学与免疫表型
分类挑战与病理特征
在对淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）进行免疫学分类时，主要依据欧洲白血病免疫分型协作组（EGIL）或世界卫生组织（WHO）的标准，以区分T细胞系和前体B细胞系。尽管T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）具有明确的定义特征，但EGIL和WHO标准之间存在显著差异。
WHO指南主要基于急性淋巴母细胞白血病（ALL）的流式细胞术分析，这些标准无法直接应用于LBL的组织病理学诊断，从而给不同诊断平台间的准确分类带来了挑战。
T-LBL的典型病理特征是中等大小的淋巴母细胞增殖，这些细胞核呈圆形至卵圆形，染色质细腻，核仁不明显，且核质比高。这些原始细胞不仅可浸润胸腺和淋巴结，还可累及胸膜、骨髓和中枢神经系统等结外部位。T-LBL细胞通常表达末端脱氧核苷酸转移酶（TdT，一种未成熟T细胞标志物）以及胞质或膜CD3（泛T细胞标志物）。其他T系标志物，如CD1a、CD2、CD4、CD5、CD7和CD8，其表达模式取决于T细胞母细胞的分化阶段。在T-LBL中，CD4和CD8的共表达较为常见，这提示细胞处于皮质胸腺细胞阶段。
早期T细胞前体（ETP）-LBL
早期T细胞前体（ETP）-LBL约占T-LBL病例的4%，其特点是早期分化，表达CD34和髓系标志物。这种亚型通常缺乏常见的CDKN2A/B缺失，而ETV6缺失更为常见，并携带类似于急性髓系白血病（AML）的突变，例如FLT3和DNMT3A，而非NOTCH1突变。ETP-LBL的预后与非ETP病例相似。
EGIL分类根据表面标志物将T-LBL细分为四个亚型。相比之下，WHO分类则根据成熟阶段定义T-LBL的免疫表型谱系，并指出EGIL曾归类为pro-T或pre-T的病例，通常符合早期T细胞前体ALL（ETP-ALL）的标准。这些分类体系的差异，凸显了T-LBL诊断的复杂性。
T-LBL的分子特征与预后影响
尽管在儿童T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的分子遗传学领域仍有待深入探索，但研究已揭示T-LBL与T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）之间存在一定的遗传学重叠。同时，科学家们也识别出T-LBL特有的或在其中更为显著的基因改变。
关键基因突变与染色体异常
除了已知的NOTCH1、PHF6等基因，研究还发现了PAPPA、NFIL3和ZNF91等新的候选基因。Bontoux等人在2022年的报告中指出，T-LBL患者中PIK3CA突变的发生率显著高于T-ALL（9% vs 2%），特别是PIK3CA H1047热点突变。此外，EZH2（13%）和TP53突变在T-LBL中也比T-ALL更为常见。
值得关注的是，6号染色体缺失（LOH6q）在T-LBL中与不良预后密切相关。多项研究显示，约19%的T-LBL患者存在LOH6q，主要涉及6q16染色体带。最新研究进一步证实，约15%的T-LBL病例中存在LOH6q，这与复发风险增加三倍相关。尽管缺失靶向的基因如GRIK2、CASP8AP2和EPHA7已被识别，但它们在T-LBL发病机制中的具体作用仍需进一步阐明。
NOTCH1通路突变及其预后意义
NOTCH1和FBXW7突变（统称为N/F突变）在调节细胞增殖和分化中扮演关键角色，其过度激活可显著促进肿瘤生长。Bontoux等人的研究发现，在包含成人和儿童T-LBL患者的队列中，52%的患者存在NOTCH1改变，24%存在FBXW7突变。在儿童T-LBL病例中，N/F突变的发生率约为55%至60%。
当配体结合后，全长NOTCH1会经历蛋白水解切割，释放出细胞内结构域（ICN1），ICN1随后进入细胞核并激活下游靶基因。激活型NOTCH1突变在T-ALL和T-LBL中均常见，通常影响异二聚体化（HD）结构域和/或PEST结构域，通过阻止ICN1降解来稳定ICN1。这些突变通常与较好的预后相关，例如Bonn等2013年的研究显示，携带NOTCH1突变的患者5年无事件生存率（EFS）为84%，而无突变患者为66%。然而，当FBXW7突变与NOTCH1突变共存时，预后改善并不显著。
此外，微小RNA（miRNA）作为小的非编码RNA分子，通过结合目标mRNA在转录后水平调节基因表达，例如miR-211、miR-17和miR-223，它们也通过调节NOTCH1通路影响T-LBL的生物学特性和预后。
NOTCH1基因易位与复发风险
早在30多年前，研究人员就在少数T-ALL病例中发现了NOTCH1与T细胞受体β（TRB）之间的易位，导致染色体7q34上的TRB位点与染色体9q34.3上的NOTCH1并置。这种易位通常发生在NOTCH1的第24外显子之后，使得截短的细胞内结构域（ICN1）受TRB启动子控制，从而实现配体非依赖性激活。最初的TRB::NOTCH1阳性样本多来源于恶性胸腔积液，这暗示了T-LBL中这种易位的富集程度可能高于T-ALL。
近期，te Vrugt等人（2024年）对一个大型队列（包括192例T-LBL和167例儿童T-ALL患者）进行系统筛查，结果发现在6%的T-LBL病例中存在TRB::NOTCH1融合，但在T-ALL患者中未发现。这一易位与显著更高的复发率（67%对比融合阴性T-LBL病例的17%）和较差的无事件生存率（EFS）相关。Kroeze等人（2024年）通过RNA测序独立验证了这些发现，报告在41%的儿童T-LBL病例中检测到NOTCH1融合，其中6例融合阳性患者中有4例复发且未能存活。
te Vrugt等人还识别出1例同时携带N/F突变的病例，这支持了TRB::NOTCH1融合是NOTCH1激活的替代机制的假设。这些融合导致截短的NOTCH1配体非依赖性过表达，绕过了生理调节机制。这种生物学机制与HD或PEST结构域中的激活突变有所不同，后者反而与有利的临床结局相关。这种差异的具体原因尚不明确，但可能与ICN1剂量以及后续MYC激活水平的差异有关，这可能影响患者对化疗的反应。
PI3K-AKT通路突变
PI3K-AKT通路在细胞生长和存活中发挥核心作用，在T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）中常发生改变。研究发现，T-LBL病例中PIK3CA突变的发生率显著高于T-ALL（9% vs 2%）。此外，负向调节该通路的PTEN突变也在15%的T-LBL病例中被发现，并与不良预后相关。
JAK-STAT和MAPK通路突变
在T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）中，STAT5B、JAK3和IL7R等基因突变可激活JAK-STAT通路，这种激活最终可能导致治疗抵抗和不良预后。这些突变在大约6%的T-LBL病例中出现。相比之下，NRAS和KRAS突变则出现在10%的病例中，与T-ALL类似，这些突变目前尚未显示出对预后产生负面影响。
KMT2D突变与复发风险
KMT2D突变在表观遗传调控中发挥作用，并在T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）中与不良预后相关。携带KMT2D突变的患者往往表现出更高的复发率（47%），远高于野生型患者（14%）。这些突变常与PTEN突变共存，尤其是在N/F突变缺失的情况下更为显著，导致复发率高达67%±15%，而KMT2D野生型/PTEN野生型患者的复发率仅为11%±6%。Bontoux等人在2022年报告称，KMT2D突变在T-LBL中的发生率（14%）高于T-ALL（8%），且在儿童和成人病例之间无显著差异，突变主要集中在第11外显子。
TP53突变
在儿童和成人T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）中，TP53突变的发生率约为7%（330例中的22例），高于T-ALL（2%）。然而，由于相关病例数量有限，TP53突变在儿童T-LBL中的具体预后意义仍有待进一步研究和明确。
T-LBL的风险分层挑战与进展
T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）的风险分层至今仍充满挑战。尽管年龄、性别和纵隔肿块等因素经过广泛评估，但它们与预后之间并未显示出显著关联。例如，在EURO-LB02研究中，基于分期的风险分层并未揭示无事件生存率（EFS）的差异，且在233名患者中仅有8例为低分期。
对COG A5971研究的回顾性分析发现，67%的患者在诊断时可检测到最小播散性疾病（MDD），且MDD≥1%与较差的EFS相关。然而，在EURO-LB02研究中，MDD>1%并未显示出预后影响。在携带N/F突变的患者中，MDD<0.1%无显著影响，但在N/F野生型患者中则可识别复发风险。
AALL0434试验曾将MDD>1%的患者分层为高危治疗组，但各风险组间的生存率相似。AALL1231试验则将标准风险定义为MDD<1%、无中枢神经系统疾病、无类固醇预处理，并在诱导治疗结束（EOI）时达到部分缓解（PR）或更好；中危组包括在EOI时有任何不利特征且达到PR或更好。极高危（VHR）患者则具有任何IR临床特征，但在EOI时未达到稳定疾病以上，他们会在疾病重新评估前接受三个疗程的强化治疗。在AALL1231中，MDD、影像学反应和临床特征本身并无预后价值，但EOI时微小残留病（MRD）<0.1%与更好的EFS相关。这表明，单独的诊断性MDD可能预后价值有限，未来可能需要与分子特征相结合。或者，如果在EOI时不将MDD作为提升风险和强化治疗的依据，那么在巩固治疗结束（EOC）时重新评估MDD可能仍然有意义，正如即将进行的COG试验所计划的那样。
T-LBL的治疗方案与策略
一线治疗进展
在过去的几十年里，T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者的预后取得了显著改善，采用急性淋巴母细胞白血病（ALL）基础治疗方案的无事件生存率（EFS）可达75%至90%。目前，大多数现代治疗方案主要源自两大基础：纪念斯隆-凯特琳癌症中心的LSA2L2方案，以及基于欧洲ALL-BFM方案的NHL-柏林-法兰克福-慕尼黑（BFM）方案。
T-LBL患者在诊断时很少出现中枢神经系统（CNS）受累。当前，针对CNS导向治疗的普遍做法是按照ALL的标准护理进行经验性鞘内（IT）预防。对于CNS3期疾病的患者，颅脑放疗是目前的标准治疗方案。
在AALL0434试验中，虽然对高危T-LBL患者测试了奈拉滨（nelarabine），但并未观察到预后改善，因此奈拉滨并非标准治疗。这可能与T-LBL较低的CNS复发率有关，这与T-ALL有所不同。随后的COG试验AALL1231将T-ALL和T-LBL患者随机分配到改良的增强BFM化疗方案中，部分患者在诱导治疗和延迟强化治疗期间使用了蛋白酶体抑制剂硼替佐米（bortezomib）。AALL0434增强BFM基础方案进行了一些调整，以加强CNS导向治疗。AALL0434在诱导和维持治疗中使用了泼尼松（prednisone），而AALL1231则在这些周期中使用了地塞米松（dexamethasone）。总体而言，对于T-LBL患者，硼替佐米改善了4年EFS/OS（总生存率OS达90%对比78%），但在T-ALL中对结果无显著影响。然而，在诱导治疗和延迟强化治疗中使用地塞米松而非泼尼松，与治疗相关死亡率增加有关，特别是在T-LBL患者中；因此，在COG基础方案中，泼尼松仍是T-LBL的首选类固醇方案。
国际试验LBL 2018目前也在采用NHL-BFM基础方案，并正在研究在诱导治疗中使用较短的14天地塞米松疗程与21天泼尼松相比，是否能减少CNS相关复发（适用于<18岁患者）。这项研究首次将分子特征（如NOTCH1和FBXW7突变）纳入风险分层，有望为未来的精准治疗提供依据。
复发性T-LBL的治疗策略
尽管新诊断的淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）患者预后已显著改善，但仍有约10%-20%的患者会面临复发，且复发后的预后极差。目前，对于复发性T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），造血干细胞移植被认为是唯一的治愈性手段。再诱导治疗通常涉及多药化疗，旨在实现完全缓解（理想情况下达到微小残留病MRD阴性）并进行中枢神经系统（CNS）导向治疗。在欧洲，临床实践更倾向于采用强化再诱导方案，而非传统的ALL样诱导方案。
目前，UKALLR3、ALL-REZ BFM、AALL07P1、DELPHINUS和NECTAR等多种再诱导方案已在小规模、非随机的早期试验中进行评估。然而，由于T-LBL病例数量相对较少，比较这些方案的疗效仍面临挑战。治疗方案的选择通常需要综合考虑药物的可及性、患者既往的毒性反应、复发时的CNS状态以及最近的化疗暴露情况。对于难以获取的海外药物，MedFind可以帮助患者寻找和代购。
T-LBL治疗的未来展望：免疫疗法与精准医疗
针对复发/难治性T细胞急性淋巴母细胞白血病（T-ALL）和T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL），新型免疫疗法正成为研究热点。尽管CAR-T细胞疗法已彻底改变了复发性B系淋巴瘤和白血病的治疗格局，但对于T系疾病，仍面临一些特有挑战，包括T细胞间的“自相残杀”、白血病细胞污染、移植物抗宿主病（GVHD）以及免疫抑制等。
一项针对CD7 CAR-T细胞疗法的I期研究显示，在8名复发/难治性T-LBL成年患者中，有5名在输注后第28天实现了髓外疾病的完全缓解（CR）。其中6名患者在CAR-T治疗后接受了异基因造血干细胞移植（HSCT），1名患者死于GVHD。在最近一次随访中，4名患者仍保持髓外缓解状态。这些初步结果为T-LBL的免疫治疗带来了希望。
除了CAR-T，T-LBL还需要更多其他免疫疗法和精准医疗方法的探索。然而，由于T-LBL病例数量相对较少，且诊断后需迅速启动治疗，分子特征分析一直面临挑战。Hem-iSMART（国际概念验证治疗分层试验）是一项国际多中心I/II期平台试验，旨在针对复发/难治性T-ALL和T-LBL的儿童、青少年和年轻成人，评估多种药物和靶向疗法。患者将根据入组时的分子分析和药物敏感性测试被分配到不同的研究组。这项研究的结果有望为未来基于精准医疗的挽救性治疗提供重要启示。
总结与未来展望
在过去的几十年中，基于BFM的急性淋巴母细胞白血病（ALL）式治疗方案显著改善了儿童、青少年和年轻成人T细胞淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）患者的生存预后。然而，幸存者常面临治疗带来的长期不良影响，且一旦复发，预后将变得极为严峻。尽管ALL领域已在免疫疗法中取得了令人鼓舞的进展，但这些疗法对淋巴瘤的同等效果仍有待观察。
未来的国际协作研究应纳入更多T-LBL患者，以深入探索免疫疗法和基因组指导的精准医疗方法，其核心目标是有效预防患者复发并减轻治疗毒性。鉴于越来越多的证据表明淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和ALL在临床表现、分子特征、治疗反应和复发生物学方面存在显著差异，开发针对T-LBL的特定治疗策略已刻不容缓。未来的治疗方案应充分整合T-LBL特有的危险因素，以构建更精细的风险分层和个性化治疗策略，为患者带来更优的治疗效果和生活质量。获取更多抗癌资讯，请访问MedFind抗癌资讯平台。
