恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）是1型神经纤维瘤病（NF1）患者面临的严重并发症，尤其在儿童群体中，其诊疗挑战更为突出。与普通人群相比，NF1相关的MPNST发病年龄显著提前，且在青少年时期发病率急剧上升。本文将深入探讨一例罕见的3岁女童NF1相关MPNST病例，该患儿因手腕肿块就诊，经详细诊断发现NF1胚系及体细胞突变，并伴有关键的CDKN2A缺失。在接受了传统化疗（异环磷酰胺和阿霉素）及手术后，患儿目前正通过口服MEK抑制剂进行靶向治疗，并取得了积极进展。这一案例不仅揭示了儿童MPNST诊断的复杂性，也强调了多学科协作、精准基因检测以及新型靶向疗法在改善患者预后中的关键作用。
NF1相关恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）概述
1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常见的常染色体显性遗传病，由NF1基因突变引起，全球每3000名新生儿中约有1例。NF1患者中，高达60%可能发展为丛状神经纤维瘤（PN），尽管PN通常为良性，但其中8%至13%存在恶性转化的风险，最终演变为恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）。MPNST在10岁以下儿童中极为罕见，但在青春期发病率显著升高。在0-19岁的儿童和青少年MPNST病例中，约一半与NF1相关。了解这些疾病特征对于早期诊断和干预至关重要。
▲摘自pathologyoutlines.com
▲摘自《WHO（2020）软组织肿瘤分类》
3岁患儿MPNST病例详情与诊断过程
本病例的主人公是一位3岁女童，于2023年9月因左腕部肿块首次就诊。初步诊断不明确后，患儿转诊至上海交通大学医学院附属新华医院儿童肿瘤科。体格检查发现多发性咖啡牛奶斑，影像学检查（超声、MRI）提示左前臂存在神经纤维瘤样病变。为明确诊断，医生建议进行外周血基因检测并组织多学科团队（MDT）讨论。随着肿瘤的进行性增大，患儿于2024年3月接受了手术切除。初步病理结果提示潜在恶性，而后续基因检测证实存在NF1胚系和体细胞突变，同时伴有关键的CDKN2A缺失，以及MDM2和CDK4扩增。这些分子层面的发现对于最终确诊至关重要。尽管首次手术切缘阴性，但随访MRI显示肿瘤可能复发。结合基因检测结果和提示肿瘤复发的影像学检查，重新评估病理特征后，最终确诊为具有横纹肌母细胞分化的恶性周围神经鞘膜瘤，即恶性蝾螈瘤（MTT）。
▲图1
（A）初次就诊时左腕部肿瘤MRI检查结果；（B）左腕部病变治疗后的MRI结果（黄色箭头）
▲图2 组织病理学结果
MPNST的综合治疗与靶向新希望
在确诊为恶性蝾螈瘤（MTT）后，患儿的多学科团队（MDT）建议采取化疗联合靶向治疗的综合方案。患儿接受了六个周期的异环磷酰胺联合阿霉素（ID方案）化疗。尽管化疗后进行了残余肿瘤切除术，病理复查仍显示肿瘤细胞活性。值得庆幸的是，PET-CT影像显示肿瘤代谢活性降低，提示治疗取得部分效果。自2024年12月起，患儿开始接受口服曲美替尼（Trametinib）维持治疗。曲美替尼作为一种MEK抑制剂，在靶向治疗中展现出潜力，患儿的临床状况保持稳定，症状明显缓解。这一案例强调了影像学、组织病理学和分子遗传学在NF1相关复杂软组织肿瘤诊断与管理中的整合重要性。对于寻求海外购药渠道的患者，MedFind提供专业的靶向药代购服务，帮助患者获取如MEK抑制剂等创新药物，并提供AI问诊服务，助力患者制定个性化治疗方案。
▲图3 PET-CT影像
▲图4 本文病例的随时间的治疗干预和疗效评估
MPNST诊断与治疗的挑战及分子机制
NF1相关肿瘤的诊断和分类随着分子特征研究的深入而不断演进。丛状神经纤维瘤（PN）可能进展为不典型神经纤维瘤（ANF），甚至进一步恶化为恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）。研究表明，CDKN2A基因的失活是MPNST进展的关键机制之一，这可以通过启动子甲基化、基因缺失或点突变等多种方式发生。MPNST的组织学异质性高，常与良性肿瘤特征重叠，加之缺乏特异性免疫组化标志物，使得早期精准诊断面临挑战。不同亚型的MPNST预后差异显著，例如梭形细胞亚型预后较差。
在治疗策略上，对于无症状的ANF通常采取保守观察，而快速生长或复发性肿瘤则需手术干预。尽管新辅助或辅助化疗在MPNST中的作用仍有争议，但有研究提示，基于组织学的蒽环类药物联合异环磷酰胺仍是高危软组织肉瘤新辅助化疗的标准方案。对于不可切除的MPNST，放疗也是一种选择，但其长期生存影响有限。值得关注的是，近年来MEK抑制剂在NF1相关神经纤维瘤中展现出显著疗效，例如司美替尼和米哚妥林，它们能有效缩小肿瘤、缓解疼痛并改善患者生活质量。尽管MPNST的靶向治疗仍具挑战，但早期试验显示MEK与mTOR抑制剂的联合治疗前景广阔，提示多靶点方案可能克服现有治疗障碍。
从分子机制层面看，CDKN2A作为关键抑癌基因，通过调控细胞周期发挥作用。在NF1相关MPNST中，约63%的病例存在CDKN2A双等位基因失活，这与肿瘤的侵袭性增加和耐药性密切相关。此外，CDKN2A缺失可能与表观遗传沉默及细胞机械重构协同作用，进一步增强肿瘤异质性。全基因组测序等技术正在帮助我们揭示NF1和MPNST中不同的基因簇，为开发更有效的靶向疗法提供线索。例如，CDKN2A/p16（INK4a）和p53的同时缺失不仅破坏细胞周期控制，还可能激活mTOR和RAS信号通路。
为了推动更有效的治疗方案，病理科、血液科及肿瘤影像科等多学科协作至关重要。目前，口服MEK抑制剂（如曲美替尼）的持续维持治疗，结合定期的影像学监测，已成为重要的管理策略。NF1相关周围神经鞘膜瘤诊断的最新进展强调了整合组织病理学与分子特征的重要性，例如将CDKN2A/B双等位基因失活作为不典型神经纤维瘤（ANNUBP）的关键辅助诊断指标。精准的分子分析有助于识别高风险肿瘤，从而实现更精准的靶向干预。对于需要获取海外创新靶向药的患者，MedFind致力于提供便捷、专业的海外靶向药代购服务，并提供AI问诊及抗癌资讯，助力患者获得及时、有效的治疗。
NF1/2基因检测：精准诊断与个体化治疗的基石
对于NF1相关恶性周围神经鞘膜瘤（MPNST）的精准诊断和个体化治疗，高深度的基因检测至关重要。NF1/2基因突变高深度检测能够全面覆盖NF1和NF2基因的全部外显子区及内含子外显子毗邻区域，通过≥1000X高深度测序，精准检出点突变、小片段插入缺失变异，甚至低频突变和嵌合（镶嵌）变异。此外，结合NF1/2基因大片段重排检测，可有效避免漏检，为临床提供更全面的基因信息。这些先进的基因检测技术，结合多学科团队的协作，是制定最优化治疗方案、改善患者预后的关键。
总结：NF1相关恶性周围神经鞘膜瘤的诊断与治疗是一个复杂且不断发展的领域。本病例强调了早期诊断、精准基因检测（特别是CDKN2A缺失等关键突变）、多学科协作以及靶向治疗（如MEK抑制剂曲美替尼）在改善儿童患者预后中的不可替代作用。随着医学研究的深入，我们期待未来能有更多创新疗法问世，为MPNST患者带来更多希望。对于有海外购药需求的患者，MedFind致力于提供便捷、专业的靶向药代购服务，确保患者能够及时获取所需的救命药物。
参考文献：
Zhang X, Guan W, Liang J. Malignant peripheral nerve sheath tumor in early childhood: a case report of a diagnostic challenge. Front Oncol. 2025 Jun 24;15:1609477. doi: 10.3389/fonc.2025.1609477. PMID: 40630199; PMCID: PMC12234525.
