仑伐替尼耐药新机制揭晓
仑伐替尼（Lenvatinib）作为一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），已成为治疗不可切除肝细胞癌（HCC）的一线重要药物。然而，许多患者在治疗过程中会逐渐产生获得性耐药，导致治疗效果大打折扣，这也是临床上面临的重大挑战。近期，一项发表于国际肝病学权威期刊Hepatology的研究为我们揭示了肝癌对仑伐替尼耐药背后的关键“推手”。
来自华中科技大学同济医学院的研究团队发现，一种名为NEK7的激酶在肝癌的仑伐替尼耐药过程中扮演了核心角色。这一发现不仅为理解耐药机制提供了新视角，也为开发逆转耐药的新疗法指明了方向。
NEK7：驱动肝癌耐药的关键因子
为了探寻仑伐替尼耐药的根本原因，研究人员利用先进的CRISPR-Cas9基因筛选技术，在耐药的肝癌模型中进行了系统性筛查。结果明确指出，NIMA相关激酶7（NEK7）是导致获得性耐药的关键基因。
研究证实，在仑伐替尼耐药的肝癌细胞和患者的肿瘤组织中，NEK7的表达水平均显著上调。临床数据分析也表明，NEK7的高表达与肝癌患者更差的生存期、肿瘤分化程度以及肿瘤大小密切相关。当研究人员在耐药小鼠模型中抑制NEK7的表达后，肿瘤对仑伐替尼的敏感性得到有效恢复，肿瘤生长被抑制，细胞凋亡增加。这充分说明，NEK7是介导耐药的关键驱动因素，并可能成为预测治疗效果和预后的重要生物标志物。
耐药机制探秘：NEK7如何与EGFR“联手”？
那么，NEK7究竟是如何让肝癌细胞“藐视”仑伐替尼的呢？进一步的机制研究发现，NEK7的“帮凶”是另一个我们熟知的靶点——表皮生长因子受体（EGFR）。
在耐药的肝癌细胞内，NEK7会直接与EGFR结合，并催化EGFR蛋白特定位点（丝氨酸1070）的磷酸化。这个过程就像一个“开关”，一旦被激活，就会启动下游的MAPK和PI3K/AKT信号通路。这两条通路是众所周知的促进癌细胞生存、增殖和抵抗凋亡的核心通路。正是通过这种方式，NEK7增强了癌细胞的生存能力，从而导致了对仑伐替尼的耐药。
克服耐药的新希望：靶向抑制肽TAT-pep10
针对这一新发现的耐药机制，研究团队设计并开发出一种名为TAT-pep10的新型抑制肽。这种肽能够精准靶向EGFR的特定区域，有效阻止NEK7对其进行磷酸化。
在细胞、类器官和耐药小鼠模型中的实验结果令人振奋：
- TAT-pep10能有效抑制耐药肝癌细胞的增殖、侵袭和迁移。
- 在耐药小鼠模型中，TAT-pep10显著抑制了肿瘤的生长。
- 当TAT-pep10与仑伐替尼联合使用时，表现出强大的协同抗癌效应，肿瘤体积显著缩小，癌细胞凋亡明显增加。
研究总结与展望
这项重磅研究不仅揭示了NEK7-EGFR轴在肝癌仑伐替尼获得性耐药中的关键作用，更为重要的是，它提供了一种极具潜力的治疗新策略。通过靶向抑制EGFR的磷酸化，有望克服现有治疗的耐药瓶颈，为肝癌患者带来新的生机。
对于正在接受仑伐替尼治疗或面临耐药困境的肝癌患者，这一发现带来了新的希望。了解最新的治疗方案和药物信息至关重要。如果您对自己的治疗方案或药物选择有任何疑问，或希望获得更多个性化信息，可以咨询MedFind的AI问诊服务，获取专业的解答和支持。同时，MedFind也提供便捷的海外靶向药代购服务，确保患者能及时获得所需药物。
