引言
肺癌的发生并非一蹴而就，在其发展为恶性肿瘤之前，往往会经历一个被称为“癌前病变”的阶段。如何有效识别并干预这一阶段，阻止其向癌症转化，是当前肿瘤研究领域的重要课题。近期，一项由四川大学团队发表于《eLife》的研究为我们揭示了肺癌发生过程中的一个关键环节，为肺癌的早期防治带来了新的希望。
癌前病变：预防肺癌的关键窗口期
随着高分辨率CT等影像技术的普及，越来越多的早期肺癌和癌前病变被发现。肺腺癌（LUAD）作为最常见的肺癌类型，其发展路径通常始于非典型腺瘤性增生（AAH），并可能逐步演变为原位腺癌（AIS）、微浸润性腺癌（MIA），最终发展为浸润性腺癌。AAH被认为是肺腺癌癌变的第一步，因此，在这一阶段进行干预，有可能逆转病变进程，从而极大地降低肺癌的发生风险。将治疗焦点从晚期患者前移至癌前病变人群，是未来肿瘤防治的核心理念。
肿瘤微环境中的“叛徒”：S100a4+肺泡巨噬细胞
肿瘤的生长离不开其周围的“土壤”——肿瘤微环境（TME）。这个复杂的环境中包含了肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞等多种成分。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）扮演着亦正亦邪的双重角色。它们既可能发挥抗肿瘤免疫作用，也可能被肿瘤“策反”，转而为虎作伥，促进肿瘤的生长和转移。
此次研究通过单细胞测序技术，深入分析了肺癌癌前病变过程中的细胞动态。研究人员发现，在非典型腺瘤增生（AAH）阶段，一个特定的巨噬细胞亚群——S100a4+肺泡巨噬细胞——表现出异常的活跃状态。这些细胞在癌前病变环境中扮演了不光彩的“加速器”角色。
揭秘“加速”机制：脂肪酸代谢是关键
那么，S100a4+肺泡巨噬细胞是如何促进癌前病变恶化的呢？研究发现，答案在于其独特的代谢模式。这些细胞表现出显著的脂肪酸代谢活性，尤其是对棕榈酸等物质的代谢。通过这种代谢重编程，它们获得了强大的促血管生成功能。
简单来说，S100a4+肺泡巨噬细胞通过自身的代谢活动，促进了病变区域新血管的形成。这些新生的血管为异常增生的上皮细胞提供了充足的“养料”，从而加速了从癌前病变向恶性肿瘤的转化。这一关键机制不仅在小鼠模型中得到验证，也在人类肺癌组织的分析中得到了证实。
图1 小鼠肺腺癌（LUAD）癌前病变的组织病理学分级和单细胞转录组谱（图源自eLife）
未来展望：早期代谢干预或成肺癌防治新策略
这项研究的重大意义在于，它首次揭示了特定巨噬细胞亚群通过代谢调控在肺癌启动阶段所扮演的关键角色。这为肺癌的预防和治疗开辟了全新的思路。未来，我们或许可以开发出针对S100a4+肺泡巨噬细胞或其脂肪酸代谢通路的靶向药物。
通过在疾病早期进行精准的代谢干预，有望“修正”这些被策反的免疫细胞，切断癌前病变的营养供给，从而有效延缓甚至阻断肺癌的发生。对于被诊断为癌前病变的患者而言，这无疑是一个巨大的福音，意味着未来可能有更多非侵入性的早期干预手段可供选择，将癌症扼杀在摇篮之中。
