引言
作为B细胞恶性肿瘤等癌症的革命性疗法，CAR-T细胞治疗为许多患者带来了前所未有的希望。然而，这项强大的免疫疗法也伴随着独特的挑战，其中最引人关注的便是其神经系统不良反应。这些副作用不仅影响患者的生活质量，严重时甚至可能危及生命。因此，全面了解CAR-T相关的神经毒性，对于确保治疗安全和成功至关重要。本文将为您深入解析CAR-T治疗后可能出现的各类神经毒性，包括其临床表现、诊断方法和最新的治疗管理策略。
一、什么是免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）？
ICANS是CAR-T细胞疗法最典型、最常见的神经毒性副作用，表现为一系列急性的神经系统症状。
临床表现
轻度至中度的ICANS症状类似于急性中毒性脑病，通常在CAR-T细胞输注后的10天内出现，具体包括：
- 注意力不集中、定向障碍
- 行为异常、情绪改变
- 语言表达困难（失语）
- 手部震颤、精细动作受损
在严重的情况下，患者可能出现意识水平下降，甚至发生危及生命的弥漫性脑水肿。为了标准化评估，临床上普遍采用美国移植与细胞治疗学会（ASTCT）的指南，通过10分制的免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分来对ICANS进行分级，这有助于医生准确判断毒性程度并指导治疗。
发生机制
ICANS的发生被认为是一种超生理性的免疫反应，与CAR-T细胞靶向的抗原（如CD19、CD22、BCMA）关系不大。其核心机制与CAR-T细胞在体内激活后释放的大量细胞因子有关，尤其是白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）。这些细胞因子能够激活内皮细胞，破坏血脑屏障（BBB）的完整性，导致炎症细胞和细胞因子进入中枢神经系统，从而引发神经炎症和功能障碍。
研究发现，CAR-T产品的共刺激域（如CD28或4-1BB）会影响T细胞的扩增速度，进而影响ICANS的发生率和严重程度。例如，含有4-1BB的CAR-T产品通常T细胞扩增较慢，其ICANS的发生率和严重程度也相对较低。
二、什么是肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）？
与ICANS的弥漫性脑功能障碍不同，TIAN是一种局限于肿瘤部位的神经毒性，主要见于接受CAR-T或其他免疫疗法治疗脑或脊髓肿瘤的患者。
临床表现
TIAN主要分为两种类型：
- 1型 TIAN：由肿瘤部位的炎症性水肿引起，导致颅内压增高，产生占位效应，可能引发脑疝等严重后果。
- 2型 TIAN：由局部炎症导致的电生理功能障碍，通常会加重患者原有的神经系统症状，即使没有明显水肿也可能发生。
由于TIAN是近年才被明确定义的综合征，临床数据相对有限。但现有研究表明，在针对脑肿瘤的CAR-T治疗中，TIAN是需要密切关注和管理的重要神经毒性。
三、靶向BCMA的CAR-T治疗有哪些特殊神经毒性？
针对多发性骨髓瘤的BCMA靶点CAR-T疗法（如ciltacabtagene autoleucel和idecabtagene vicleucel）除了可能引发ICANS外，还与一些独特的迟发性神经毒性有关。
1. 运动障碍和神经认知不良事件
部分接受BCMA CAR-T治疗的患者出现了亚急性或迟发性的运动障碍，其症状类似于帕金森病，包括肢体僵硬、步态不稳、运动迟缓和震颤。其机制可能与CAR-T细胞对基底神经节中表达BCMA的细胞产生的“脱靶”攻击有关。这种副作用在大多数情况下可能是不可逆的，但已有部分症状缓解的报告。
2. 颅神经病
在接受BCMA CAR-T治疗的患者中，约有6.3%出现了颅神经缺陷，最常见的是面神经麻痹，通常在输注后约3周出现。好消息是，在大多数患者中，这些症状在使用皮质类固醇治疗后约2个月内可以完全缓解。
四、CAR-T治疗还有哪些罕见的神经毒性？
除了上述几种主要的神经毒性外，CAR-T治疗还可能引发一些非常罕见的并发症，例如：
- 脊髓受累：表现为白质脑脊髓病、脊髓水肿或脊髓炎。
- 持续性震颤：包括姿势性震颤或特发性震颤。
- 周围神经病变：具体原因尚不完全清楚，可能与CAR-T细胞的直接影响或循环细胞因子的间接毒性有关。
五、哪些患者更容易出现神经毒性？风险有多高？
对于最常见的ICANS，研究已经确定了多个风险因素，包括：
- 基线炎症水平高：如C反应蛋白（CRP）、IL-6水平升高等。
- 发生了细胞因子释放综合征（CRS）。
- 年龄较大、疾病侵袭性强、肿瘤负荷高。
- 基线内皮功能障碍：可通过EASIX等评分模型进行评估。
好消息是，对于1-2级的轻中度ICANS，患者通常在5天左右就能完全恢复。即使是3-4级的重度ICANS，虽然恢复需要数周，但目前尚未发现其会对患者造成确定的长期神经认知影响。相比之下，迟发性的帕金森病样症状预后则较差。
六、如何诊断CAR-T相关的神经毒性？
CAR-T相关的神经毒性本质上是一种临床诊断，需要结合患者的症状、接受的治疗类型和时间线来综合判断。关键的诊断步骤包括：
- 全面的神经学评估：包括计算ICE评分以评估ICANS的严重程度。
- 影像学检查：脑部MRI或CT是必要的，可以帮助发现脑水肿、T2-FLAIR高信号等异常，并排除脑出血、肿瘤进展等其他问题。
- 脑电图（EEG）：用于评估癫痫活动或确认脑病的存在。
- 腰椎穿刺：在排除禁忌症后，可用于分析脑脊液，以排除感染或肿瘤性脑膜病变。
在诊断过程中，必须仔细排除药物副作用、代谢异常、感染等其他可能导致神经系统症状的原因。
七、如何治疗和管理CAR-T神经毒性？
一旦确诊或高度怀疑CAR-T相关神经毒性，就需要立即进行干预和密切监测。
当前主流治疗策略
- 支持治疗：包括密切监护、静脉补液、预防性使用抗癫痫药物等。重症患者需转入ICU。
- 糖皮质激素：目前仍然是治疗ICANS的一线主要药物，尽管其可能削弱CAR-T的抗肿瘤活性。
- 细胞因子抑制剂：对于伴随CRS的神经毒性，推荐使用IL-6抑制剂托珠单抗（Tocilizumab）。但对于孤立性神经毒性，托珠单抗可能无效甚至加重症状。
- IL-1抑制剂阿那白滞素（Anakinra）在治疗难治性ICANS方面显示出良好前景，因为它能穿过血脑屏障。
- 另一种IL-6抑制剂司妥昔单抗（Siltuximab）在一些研究中也取得了有利结果。
- 其他疗法：对于难治性或非ICANS神经毒性，可能会考虑使用达沙替尼（Dasatinib）、芦可替尼（Ruxolitinib）、大剂量化疗（如环磷酰胺）或血浆置换等。
预防措施
目前尚无标准的预防性药物干预措施。一些研究正在探索使用阿那白滞素（Anakinra）或司妥昔单抗（Siltuximab）进行预防，初步结果显示可以降低ICANS的发生率，且不影响CAR-T的疗效，但仍需更多大规模临床试验证实。
总结与展望：如何提升CAR-T治疗的安全性？
CAR-T细胞疗法可能引发显著的神经毒性，其机制复杂，涉及患者特征、肿瘤负荷和CAR-T自身结构等多种因素。幸运的是，随着对ICANS机制的深入理解和临床管理经验的积累，致命性ICANS已非常罕见。然而，对于TIAN、帕金森病样症状等不常见的神经毒性，其机制仍有待阐明，也缺乏标准化的管理指南。
未来的研究方向包括开展高质量的临床试验，以确定更有效的预防和治疗干预措施。同时，通过改进CAR-T细胞的设计，例如加入“自杀开关”或调节细胞因子分泌，有望从源头上降低毒性，进一步提升这一革命性疗法的安全性，为更多癌症患者带来福音。
