B细胞淋巴瘤（BCL）作为一种常见的血液系统恶性肿瘤，其治疗手段在不断进步，其中CD19 CAR-T细胞疗法已展现出显著的临床疗效。然而，部分患者仍面临治疗失败或疾病复发的挑战，这往往与CAR-T细胞功能障碍及肿瘤微环境的免疫抑制有关。为了克服这些局限，科学家们正积极探索新的联合治疗策略，以期进一步提升CAR-T疗法的效果。
塞利尼索：CAR-T增效的潜在伙伴
塞利尼索（Selinexor）是一种口服的XPO-1抑制剂，通过阻断肿瘤抑制蛋白和生长调节因子的核输出，在多种血液肿瘤中显示出抗癌活性，包括多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤。鉴于其独特的机制，研究人员推测塞利尼索可能成为改善CAR-T疗效的有力候选药物。
近期，华中科技大学同济医学院附属协和医院的学者们在《Cancer Science》杂志上发表了一项重要研究，深入探讨了塞利尼索与CAR-T细胞联合治疗B细胞淋巴瘤的潜力。该研究由胡豫教授和梅恒教授共同通讯，通过严谨的体外与体内实验，证实了塞利尼索能够有效减轻巨噬细胞的免疫抑制作用，并显著改善CAR-T细胞的功能。
研究方法与关键发现
为了全面评估塞利尼索与CAR-T细胞的协同作用，研究团队采用了多维度的方法：
体外实验：揭示协同机制
- 肿瘤微环境模型构建： 通过共培养肿瘤细胞、巨噬细胞和CAR-T细胞，模拟体内复杂的肿瘤微环境。
- CAR-T细胞功能评估： 观察塞利尼索对CAR-T细胞耗竭、细胞毒性及增殖能力的影响。结果显示，塞利尼索能降低CAR-T细胞耗竭标志物表达，增强其杀伤能力和增殖活性。
- 巨噬细胞极化调控： 流式细胞术分析证实，塞利尼索能有效阻止巨噬细胞向免疫抑制性M2型极化，从而减轻肿瘤微环境的免疫抑制。
- 基因表达分析： RNA测序揭示，塞利尼索可通过上调NGFR表达，进一步增强CAR-T细胞的增殖能力。
体内实验：验证联合疗效与安全性
- 动物模型验证： 在BALB/c、SCID-beige和NXG小鼠中建立异种移植动物模型，评估塞利尼索与CAR-T细胞联合治疗的安全性和有效性。
- 肿瘤负荷显著降低： 结果显示，塞利尼索与CAR-T细胞的序贯使用显著减少了肿瘤负荷，联合治疗组的肿瘤重量远低于单一疗法组。
- CAR-T细胞体内表现： 塞利尼索治疗提高了CAR-T细胞在体内的增殖能力，并有效减少了其耗竭。
- 安全性考量： 研究同时关注了联合治疗的安全性。高剂量塞利尼索（10 mg/kg）与CAR-T联合可能导致更高的TNF-α水平、血红蛋白下降和体重减轻等不良事件。然而，低剂量塞利尼索（5 mg/kg）在NXG小鼠模型中展现出良好的安全性和有效性，提示了剂量优化的重要性。
展望：B细胞淋巴瘤治疗的新希望
这项研究为B细胞淋巴瘤的治疗带来了新的思路。塞利尼索通过多重机制，包括减轻巨噬细胞的免疫抑制和直接增强CAR-T细胞功能，与CAR-T细胞疗法形成了强大的协同作用。这种联合治疗策略有望克服当前CAR-T疗法面临的部分挑战，为那些对单一疗法响应不佳或复发的B细胞淋巴瘤患者提供新的治疗选择。
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参考文献
Cancer Sci . 2025 Jun 17. doi: 10.1111/cas.70123.
