肥胖与癌症之间的关联日益受到关注，流行病学证据表明，肥胖显著增加了多种癌症的发生风险和进展速度。然而，其背后的复杂分子机制，特别是器官间如何相互作用影响肿瘤生长和转移，一直是科学界探索的重点。近期一项突破性研究，为我们深入理解这一关键问题提供了全新视角。
肥胖与癌症：器官间通讯的奥秘
多细胞生物的健康维系离不开精密的器官间通讯网络。一旦这一网络失衡，便可能导致包括癌症在内的多种疾病。脂肪组织，作为人体重要的内分泌器官，不仅负责能量储存，还能分泌多种细胞因子，远程影响其他器官的功能。这些脂肪因子与肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤的发生发展密切相关。尽管肥胖与癌症风险增加的联系已明确，但脂肪组织究竟如何精确地影响肿瘤进展，其潜在机制仍有待阐明。
突破性研究：揭示脂肪组织促进肿瘤进展的新通路
2025年6月23日，由西湖大学马仙珏、中国科学技术大学何立和山东大学金兵团队共同完成的一项重要研究成果，在国际权威期刊《EMBO JOURNAL》上在线发表。该研究利用先进的果蝇遗传模型，首次揭示了脂肪组织分泌的一种特定配体——Spz5，如何促进远端上皮肿瘤的过度生长和侵袭。
核心机制解析：Spz5、Toll-6与Hedgehog通路的串联
研究团队深入探究了Spz5发挥作用的分子机制：
- Spz5与肿瘤细胞表面的Toll-6受体结合。
- 这种结合触发了Mib1介导的泛素化过程，导致内吞适应蛋白AP-2α的降解。
- AP-2α的降解损害了细胞内吞作用，进而导致细胞膜上的平滑（Smo）蛋白异常积累。
- Smo的积累激活了Hedgehog（Hh）通路。
- 异常激活的Hh通路与致癌的Yorkie（Yki）协同作用，共同驱动肿瘤的快速生长和侵袭。
肿瘤与脂肪组织的双向“对话”：正反馈循环
更令人关注的是，这项研究还揭示了肿瘤与脂肪组织之间存在一个双向的“对话”机制：
- 肿瘤细胞会分泌未配对配体（Upds）。
- 这些Upds激活脂肪体中的JAK-STAT通路。
- JAK-STAT通路的激活，以Hippo通路依赖的方式，进一步上调脂肪体中spz5的表达。
这意味着，肿瘤细胞通过分泌Upds，反过来刺激脂肪组织分泌更多的Spz5，从而形成一个促进肿瘤进展的正反馈回路。这种复杂的器官间通讯调控机制，为理解肿瘤发生发展提供了全新的视角。
图1 脂肪来源的Spz5促进上皮恶性肿瘤进展（摘自THE EMBO JOURNAL）
Hedgehog通路：潜在的靶向治疗新方向
Hedgehog（Hh）通路在果蝇和人类中高度保守，在胚胎发育和成人组织稳态中发挥关键作用。其信号传导的失调与多种人类疾病，包括基底细胞癌和髓母细胞瘤等癌症的发生密切相关。Smo作为Hh通路的核心组分，其定位和活性调节与内吞过程紧密相连，被认为是潜在的靶向治疗靶点。
这项研究通过揭示Toll-6激活导致AP-2α泛素化和降解，进而损害内吞作用，最终促使Smo积累并激活Hh通路，为靶向治疗提供了新的思路。这一发现不仅加深了我们对肿瘤发生调节机制的理解，也为开发针对肥胖相关癌症的创新疗法奠定了基础。
研究展望与临床启示
这项研究通过构建精密的体内器官间通讯模型，清晰阐明了脂肪组织在上皮肿瘤进展中的关键作用。其发现的Spz5-Toll-6-Hh通路轴以及肿瘤与脂肪组织间的正反馈循环，为未来癌症治疗策略的制定提供了重要的理论依据。对于正在寻求更有效癌症治疗方案的患者而言，这类基础研究的突破，预示着未来可能出现更多创新的靶向药和治疗手段。了解这些前沿科学进展，有助于患者及其家属更好地理解疾病，并为选择合适的海外靶向药代购服务或治疗途径提供参考。
参考消息：
https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44318-025-00489-y
